在小胶质细胞中，HDAC3通过抑制CCL5的表达，从而阻碍CD8阳性T细胞的迁移，这在EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）的发病过程中起着关键作用

《Cell & Bioscience》：Microglial HDAC3 inhibits the migration of CD8-positive T cell in the development of EAE by restraining the expression of CCL5

　　

摘要

背景

多发性硬化症（MS）是一种由自身免疫反应引起的中枢神经系统疾病，其特征是髓鞘脱失，但其分子机制尚未完全明了。先前的研究表明，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在MS患者的脊髓中表达上调。在本研究中，我们发现实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的脊髓中微胶质细胞的HDAC3也呈上调状态，而EAE是MS的经典模型。因此，我们旨在探讨微胶质细胞中的HDAC3在EAE发病机制中的作用和机制。

结果

无论是给予HDAC3特异性抑制剂RGFP966，还是条件性敲除微胶质细胞中的Hdac3，都会导致髓鞘脱失加剧以及外周免疫细胞的浸润。RNA测序分析显示，微胶质细胞Hdac3缺陷的EAE小鼠脊髓中CD8⁺ T细胞、B细胞和粒细胞的标记基因表达水平升高。免疫染色和流式细胞术进一步证实，在EAE的发展过程中，微胶质细胞Hdac3缺陷会促进CD8⁺ T细胞向脊髓内的浸润。最后，我们发现微胶质细胞产生的C-C基序配体5（CCL5）的增多可能是驱动CD8⁺ T细胞迁移的关键因素。通过RGFP966、条件性敲除或siRNA抑制HDAC3后，CCL5的转录水平均升高，从而导致CD8⁺ T细胞迁移增加。同时，在HDAC3被抑制的微胶质细胞中，Ccl5启动子区域的H3K9乙酰化水平也有所上升。

结论

微胶质细胞中HDAC3的缺乏会导致CCL5表达上调，从而促进CD8⁺ T细胞在EAE发展过程中向脊髓内迁移。而微胶质细胞中HDAC3的表达上调则会通过抑制CCL5的表达来抑制CD8⁺ T细胞的迁移，这可能有助于我们理解MS和EAE的自发缓解机制。