利用电磁铣削技术实现的钯催化的芳基磺onium盐高效氨基羰基化反应

《Journal of Catalysis》：Electromagnetic-milling-enabled palladium-catalyzed efficient aminocarbonylation reactions of aryl sulfonium salts

开发了一种溶剂-free的Pd催化C-H氨基羰基化新策略，利用电磁磨削技术精准控制酰胺合成，CO用量减少至2.0当量，实现克级 scalable，并创新性支持药物中后期的13C同位素标记，机理研究揭示了电磁场对酰基钯中间体形成和胺转移的关键作用。

　　

郝雪|孟佩佩|严发超|邹健|孙建杰|刘强|刘青|李新进|赵增典|张丽芝|孙丰刚|李月辉|刘辉

山东工业大学化学与化学工程学院，中国山东省淄博市255049

摘要

过渡金属催化的C–H氨基羰基化是合成酰胺的关键途径，而酰胺是天然产物、药物和功能分子中的关键结构单元。然而，传统的直接C–H羰基化方法通常需要有机溶剂和过量的CO气体，并且在同位素标记方面兼容性有限。本文报道了一种利用电磁研磨（EMM）技术促进的钯催化氨基羰基化方法。与传统方法不同，该方法利用外部场（尤其是磁场）来精确控制酰胺的合成过程。该反应在无溶剂条件下进行，仅使用2.0当量的CO，采用芳基磺onium盐作为反应物，具有广泛的底物适用性和优异的功能基团耐受性，并可放大到克级规模。此外，该方法还为药物的后期¹³C标记提供了独特的平台。机理研究表明，EMM在促进酰基钯的形成和随后的胺转移过程中起着关键作用。合成的¹³C标记苯佐卡因在肿瘤溃疡微环境中的促进胶原蛋白修复的生物活性进一步证明了该方法的实用价值。

引言

利用一氧化碳（CO）作为多功能的C1来源的过渡金属催化羰基化是一种直接且高效的合成含羰基化合物的方法。酰胺在这一类化合物中尤为重要，因为它们在天然产物、药物以及有机合成和蛋白质靶向分子中广泛存在[1]。值得注意的是，2024年新获FDA批准的药物中有约25%含有酰胺，这反映了它们在市场上药物中的重要地位[2]。因此，人们非常关注开发高效的方法来合成酰胺，尤其是¹³C标记的酰胺，尤其是利用易获得的化学资源。近年来，使用丰富且低成本的CO进行氨基羰基化的方法取得了显著进展[3]、[4]、[5]。特别是，过渡金属催化的芳基卤化物氨基羰基化已成为一种主要的合成途径[6]。然而，这些方法通常需要对芳烃进行预官能化处理，并且常常存在选择性较低和反应条件苛刻的问题。过渡金属催化的芳烃C–H键氨基羰基化提供了一种更直接的替代方法，但其广泛应用受到导向基团控制区域选择性的限制[7]、[8]。此外，这些转化通常依赖于有机溶剂和过量的CO。在利用CO催化C–H氨基羰基化合成酰胺的过程中，还存在两个持续存在的挑战：i) CO与镍等过渡金属的强配位会形成反应性较低的羰基物种Ni(CO)₄和Ni(CO)₃Ln；ii) 酰基金属中间体I容易发生氧化偶联反应，导致生成α-酮酰胺b或草酰胺衍生物c（方案1A）。因此，使用CO作为原料实现高效和选择性的C–H键氨基羰基化仍然是一个未解决的挑战（方案2）。

近年来，化学家们开发了许多高性能的C–H活化方法。其中，通过直接、选择性地对芳烃进行C–H官能化制备的芳基磺onium盐已成为过渡金属催化反应中多功能偶联试剂，Ritter小组等人的研究证明了这一点[9]、[10]、[11]。在这方面，人们投入了大量努力通过过渡金属催化的芳基磺onium盐羰基化来合成酰胺（方案1B）。2024年，Qi等人报道了一种使用CO₂替代CO的钯催化芳基噻蒽鎓盐与胺的羰基化反应，得到了多种芳香族酰胺[12]。随后，Ritter小组描述了在胺或氢氧化物存在下，使用2,4,6-三氯苯甲酸酯对芳基噻蒽鎓盐进行钯催化的C–H羰基化，生成了酰胺和羧酸[13]。Zhu及其同事使用Mo(CO)₆同时作为酰基源和还原剂实现了镍催化的磺onium盐羰基化[14]。此外，Wu小组探索了电子给体-受体（EDA）复合物通过单电子转移（SET）自由基途径促进羰基化[15]。尽管取得了这些进展，但所有报道的方法仍然依赖于有机溶剂和大量的CO源。因此，开发新的策略以提高氨基羰基化反应的可持续性仍然非常有必要。此外，尽管¹³C标记技术在药物发现过程中研究药物生物利用度和药效学方面发挥着不可或缺的作用，但直接从芳基磺onium盐合成¹³C标记药物成分的成本效益方法尚未得到充分探索[16]、[17]、[18]、[19]。

机械化学是一种在无溶剂或使用极少催化量的情况下进行化学反应的方法（称为液体辅助研磨，LAG），近年来已成为有机合成中绿色和可持续的替代方案，受到了广泛关注[20]、[21]、[22]。该方法利用机械能驱动化学反应，其中球磨是最常用的技术。特别是，EMM是一种创新的研磨装置，它利用铁磁颗粒作为活性研磨介质[23]。在旋转的轴向电磁场驱动下，这些铁磁颗粒被电磁涡流带动运动。固体反应物之间的强烈混合及其与介质的高速碰撞对于提高反应速率至关重要[24]。我们最近将EMM应用于有机合成领域，多种成功的转化证明了其强大的合成潜力[25]。洛伦兹力介导的顺磁气体解吸现象激发了我们进一步探索EMM技术用于经济高效转化多功能C1构建块顺磁CO的潜力。考虑到过渡金属催化的芳烃氨基羰基化的局限性，我们假设EMM技术可以提供一种可持续且高效的途径。本文报道了一种无溶剂、EMM辅助的钯催化氨基羰基化方法，使用易获得的芳基磺onium盐和适量的CO来合成酰胺。该策略的一个关键优势是其能够实现药物的后期¹³C标记，而这正是现有方法所不具备的（方案1C）。

结果与讨论

我们的研究首先使用Ni(COD)₂和PCy₃作为催化剂系统，在磁稳定钢棒（0.3?×?5?mm）存在下，通过旋转磁场研究了芳基噻蒽鎓盐1a和n-丁胺2a与2.0当量CO的催化羰基化反应（表1）。最终获得了目标酰胺3aa，产率为9%（表1，条目1）。系统评估了一系列镍催化剂在反应中的效果[26]，但未发现显著差异

结论

总结来说，我们开发了一种新型的EMM辅助的无溶剂Pd催化C(sp²)-H（杂）芳烃与胺的氨基羰基化方法。与传统的溶液条件相比，EMM系统可以在低钯负载量（0.5–1.0?mol%）下高效进行反应，且无需使用液体分子分散剂。通过调节反应中使用的芳烃和胺底物，能够以良好至优异的产率获得多种酰胺，包括药物衍生物。

未引用的参考文献

[29]、[30]、[32]。

CRediT作者贡献声明

郝雪：撰写 – 原稿撰写，数据整理。孟佩佩：实验研究，数据整理。严发超：撰写 – 原稿撰写，概念构思。邹健：实验研究。孙建杰：数据整理。刘强：资源提供，形式分析。刘青：资源提供，形式分析。李新进：验证，监督。赵增典：项目管理。张丽芝：实验研究，数据整理。孙丰刚：验证，软件应用。李月辉：撰写 – 审稿与编辑，监督。刘辉：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（编号：22502101）、山东省自然科学基金（编号：ZR2024MB060和ZR2024QB414）以及中央政府引导地方科技发展基金（编号：YDZX2025108）的资助。

伦理批准声明

本研究涉及的动物实验已获得首都医科大学北京友谊医院（编号：MR-11-24-028093）的审查和批准。本研究中报告的所有动物实验均遵循ARRIVE规范