综述：拓扑异构酶I/II抑制剂：从已上市药物到下一代治疗药物

《Inflammopharmacology》：Topoisomerase I/II inhibitors: from established drugs to next-generation therapeutics

Topoisomerase靶向抗癌药物分为毒剂型（稳定共价酶-DNA复合物）和催化型（抑制酶周转），传统药物如依托泊苷存在毒性、耐药等问题，新一代化合物（喹啉、吲哚异喹啉等）具有更高活性和安全性。摘要：拓扑异构酶是DNA复制/转录的关键调控酶，其抑制剂分为毒剂型和催化型，传统药物面临毒性及耐药挑战，新一代化合物（如喹啉类、吲哚异喹啉类）通过结构优化提升活性、降低毒性并克服耐药，但开发中需解决选择性及安全性问题。

　　

摘要

拓扑异构酶是控制DNA在复制、转录、重组和染色体分离过程中拓扑结构的关键酶，因此被确定为抗癌治疗的靶点。根据作用机制，拓扑异构酶抑制剂可分为毒害型抑制剂和催化型抑制剂。毒害型抑制剂能够稳定酶与DNA之间的共价切割复合物，而催化型抑制剂则在不稳定切割复合物的情况下阻止酶的活性转化。这两类抑制剂都可以选择性地作用于拓扑异构酶I或拓扑异构酶II的异构体。基于喜树碱衍生物、依托泊苷、蒽环类药物及其他相关化合物的成熟且具有临床应用价值的抑制剂，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的化疗方案中仍发挥着核心作用，但它们存在剂量限制毒性、基因毒性（部分由拓扑异构酶IIβ的激活引起）以及药物耐药性等问题。近期药物化学研究开发出了几类新一代拓扑异构酶抑制剂，这些抑制剂在体外活性有所提升，作用机制也更加多样。基于喹啉、吖啶-硫代半卡巴酮、吡嗪、嘧啶、苯并咪唑-三唑、茚并异喹啉和氟喹诺酮结构的化合物已被证实能有效抑制拓扑异构酶I和II，其中一些化合物的抑制浓度可达到纳摩尔至低微摩尔级别。计算机模拟和实验研究表明，所选化合物具有较好的药物特性，不易受到P-糖蛋白介导的外排作用，并且与传统的毒害型拓扑异构酶抑制剂相比，可能在安全性方面也有所改善。本文综述了已临床验证的拓扑异构酶抑制剂以及新兴的基于新型骨架的抑制剂，重点探讨了结构-活性关系、毒害型抑制剂与催化型抑制剂之间的作用机制差异、耐药机制，以及开发更安全、更具选择性的拓扑异构酶抑制剂所面临的转化科学挑战。

拓扑异构酶是控制DNA在复制、转录、重组和染色体分离过程中拓扑结构的关键酶，因此被确定为抗癌治疗的靶点。根据作用机制，拓扑异构酶抑制剂可分为毒害型抑制剂和催化型抑制剂。毒害型抑制剂能够稳定酶与DNA之间的共价切割复合物，而催化型抑制剂则在不稳定切割复合物的情况下阻止酶的活性转化。这两类抑制剂都可以选择性地作用于拓扑异构酶I或拓扑异构酶II的异构体。基于喜树碱衍生物、依托泊苷、蒽环类药物及其他相关化合物的成熟且具有临床应用价值的抑制剂，在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的化疗方案中仍发挥着核心作用，但它们存在剂量限制毒性、基因毒性（部分由拓扑异构酶IIβ的激活引起）以及药物耐药性等问题。近期药物化学研究开发出了几类新一代拓扑异构酶抑制剂，这些抑制剂在体外活性有所提升，作用机制也更加多样。基于喹啉、吖啶-硫代半卡巴酮、吡嗪、嘧啶、苯并咪唑-三唑、茚并异喹啉和氟喹诺酮结构的化合物已被证实能有效抑制拓扑异构酶I和II，其中一些化合物的抑制浓度可达到纳摩尔至低微摩尔级别。计算机模拟和实验研究表明，所选化合物具有较好的药物特性，不易受到P-糖蛋白介导的外排作用，并且可能与传统的毒害型拓扑异构酶抑制剂相比，在安全性方面也有所改善。本文综述了已临床验证的拓扑异构酶抑制剂以及新兴的基于新型骨架的抑制剂，重点探讨了结构-活性关系、毒害型抑制剂与催化型抑制剂之间的作用机制差异、耐药机制，以及开发更安全、更具选择性的拓扑异构酶抑制剂所面临的转化科学挑战。