《Mathematical Biosciences》：Segmented wavetrains and sites of reversal in the mouse seminiferous tubules
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本研究改进了小鼠睾丸精子发生波动的三维反应-扩散模型，通过数值模拟发现管腔 elongation 可解释波形方向性，反转点与域尺寸相关，且分段模式具有稳定性和幂律分布。
杉原圭|关坂歩希|小川敏之|三浦隆
九州大学医学研究生院解剖学与细胞生物学系，日本福冈市东区前田1-1-1，812-8582
摘要
哺乳动物的精子发生过程发生在生精小管中，这些小管表现出独特的时空分化模式，称为细胞关联模式。在小鼠中，这些模式可以被视为从两端一致向内传播的一维波列，从而形成一个或多个“逆转点”。在我们之前的三种物种反应-扩散模型中观察到了分段波列模式，其中波的传播方向发生了空间上的改变[2]。然而，逆转点的形成机制、这种方向偏置的生物学机制以及模式形成的原理仍然未知。在这里，我们改进了之前的模型以匹配实际的生物时空尺度，并通过广泛的数值模拟对其动态进行了研究。改进后的模型经常生成与逆转点相对应的分段波列模式，但没有方向偏置。我们系统地研究了可能的生物学机制，发现小管延长，尤其是在睾丸网附近，最能解释这种偏置。广泛的模拟表明，分段模式在数值上是稳定的，在较长的区域内出现得更频繁，并且具有指数分布的分段长度，存在一个稳定的分段长度下限。这些探索表明，局部产生的单向波列通过相互作用成为生成稳定分段波列的构建块。
引言
哺乳动物的精子是在一种称为生精小管的管状结构中产生的（图1a，Ross和Pawlina [1]）。在小鼠的睾丸中，这些小管的直径为200-300微米，呈U形，两端都连接到睾丸网（图1a）。每个生精小管由称为塞尔托利细胞（Sertoli cells）的特殊化上皮细胞组成（图1b）。最终发育成精子的生殖细胞嵌入在塞尔托利细胞之间。干细胞位于生精小管的最外层区域。随着分化的进行，细胞逐渐向内部移动。在分化结束时，成熟的精子被释放到管腔中，并通过小管内的协调流动运输到睾丸网[3]。
精子的分化模式表现出独特的时空动态，称为细胞关联模式（图1d，Ross和Pawlina [1]）。在小鼠中，小管内每个点的分化状态可以分为十二个不同的阶段（I-XII阶段）[4]。这些阶段随着时间的推移在每个位置进展，并周期性重复，这被称为生精上皮周期。尽管在细胞水平上的分化过程是不可逆的，但局部阶段组成会发生变化，其组织水平的行为可以被视为现象学上的周期性。分化模式在空间上不是独立的，显示出一定的时空顺序。这些阶段在生精小管内依次排列（图1d）。因此，阶段的周期性模式在一个方向上局部移动（图1d，红色框）。我们注意到，这些波列模式是针对生精上皮及其嵌入的生殖细胞的分化阶段定义的，而不是释放到管腔中的成熟精子分布。
基于详细的三维观察[5]，[6]，已经确定了小鼠生精小管中细胞关联模式的几个已知特征。首先，模式进展的方向始终是从小管边缘向内部U形区域（图1c，白色箭头）。因此，总是至少有一个细胞关联模式的逆转点（图1c，黑色箭头）。此外，细胞关联模式具有随机性，有时会观察到多个逆转点[6]。尽管有之前的实验观察，但生成逆转点和波传播方向偏置的机制仍然未知。
这种波列模式可以在表现出图灵波不稳定性的各种数学系统中生成。当零波数、空间均匀模式稳定时，但有限的非零波数模式变得不稳定，具有复杂的特征值时，就会发生这种不稳定性。这种类型的模型在原始的图灵模型论文中有提及[7]。为了实现这些特征，当排除非局部项时，我们需要在反应-扩散框架中使用三个或更多的变量。也有报道指出，复杂的Swift-Hohenberg方程可以生成这种类型的模式[8]，[9]。
为了理解生精小管中的波列模式，我们之前提出了一个三物种反应-扩散模型（方程（1），图3a，c，Kawamura等人[2]）。我们采用了现象学方法，因为除了扩散性视黄酸信号传导外，对调节精子发生波的分子机制知之甚少。我们构建了在没有非局部项的反应-扩散系统框架内的一个最小模型，该模型展示了波的分叉。在这种分叉中，在空间均匀模式变得不稳定之前，非零波数模式会发生霍普夫分叉[10]。在我们之前的工作中，我们证明了人类中的螺旋波列与小鼠中的纵向波列之间的物种差异可以归因于生成的模式大小与周向域大小之间的关系。
除了这两种模式外，我们还在长区域内经常观察到分段波列模式，其中波列的传播方向在一个或多个空间位置发生了改变（图6，补充电影6）。尽管在复杂的Swift-Hohenberg系统[9]，[11]中也报告了类似的行为，但这种分段模式的本质仍然不清楚。
之前的研究中的数值模拟是在通用的域大小、时间尺度和边界条件设置下进行的，可能无法准确反映小鼠生精小管的生物尺度。虽然我们推测这种模式可能对应于体内的逆转点，但其生物学相关性尚未得到验证。这项研究仅讨论了模式几何形状，而没有讨论波的传播方向。此外，分段波列模式形成的原理仍然未知，也不清楚它们是否对应于系统的实际解。在这项研究中，我们通过数值模拟解决了这些问题。
在本研究中，我们重点关注两个核心问题：（1）该模型是否能够在生物相关的尺度上再现逆转点和睾丸网附近的向内方向偏置；（2）分段波列模式出现的原理是什么。为了解决这些问题，我们首先改进了之前的模型，以更好地反映小鼠生精小管中的实际时空动态。然后，我们量化了模型中的频率和方向偏置，并探讨了可能导致方向偏置的潜在额外机制。最后，通过广泛的数值模拟，我们探讨了控制分段波列模式出现和稳定性的原理。
本文的其余部分组织如下。第2节介绍模型和分析方法。第3节展示数值结果。第4节讨论生物学和数学意义以及研究的局限性。
部分摘录
模型定义
在本节中，我们首先介绍一个无量纲系统。然后我们引入特征时间和长度尺度，以匹配在小鼠中观察到的时空尺度（第2.2节）。除非另有说明，所有后续结果均以实际单位报告。
我们采用了我们在之前的研究[2]中介绍的展示图灵波不稳定性的三物种反应-扩散系统：
