NRIP1 与核转位的 FOXO3 共同作用，上调 TFAM 的表达并增强非小细胞肺癌的放射抵抗性

《Cell Death Discovery》：NRIP1 co-activates nuclear translocated FOXO3 to upregulate TFAM expression and promote radioresistance in non-small cell lung cancer

　　

摘要

放射抵抗仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的一个主要障碍。本研究探讨了TFAM、FOXO3和NRIP1在NSCLC放射抵抗中的协同调控机制。为了研究沉默这些因子对细胞辐射反应的影响，研究人员建立了具有放射抵抗性的细胞系（A549-RR和H157-RR）。在体内实验中，通过A549-RR异种移植瘤模型评估了FOXO3敲低对肿瘤生长的影响。结果表明，放射抵抗性细胞中的TFAM表达水平升高，而敲低FOXO3显著提高了细胞的放射敏感性。ChIP-qPCR实验证实FOXO3直接结合到TFAM的调控区域，表明FOXO3是TFAM的上游转录激活因子。沉默FOXO3可降低TFAM表达并增强放射敏感性，而LOM612（一种FOXO核定位蛋白）则促进FOXO3在细胞核中的积累，上调TFAM表达并降低放射敏感性。NRIP1的缺失会限制FOXO3对TFAM的调控作用。选择性恢复NRIP1表达可增强TFAM表达，而不影响FOXO3的总量，这表明NRIP1具有共激活因子的作用。共免疫沉淀实验证实了NSCLC细胞中FOXO3与NRIP1的相互作用，在放射抵抗性细胞中这种相互作用更为明显。因此，沉默NRIP1可降低TFAM水平并提高放射敏感性。在体内实验中，FOXO3敲低显著抑制了A549-RR肿瘤的生长并改善了放疗效果。综上所述，FOXO3在细胞核中的积累通过转录上调TFAM来驱动NSCLC的放射抵抗，而NRIP1则增强了这种调控作用。针对FOXO3可能是提高NSCLC放射敏感性的有效策略。