FKBP5 的不同异构体调控与肿瘤耐受性相关的免疫途径

《Cell Death Discovery》：FKBP5 isoforms shape immune pathways related to tumor tolerance

　　

摘要

FKBP51是一种多功能免疫磷脂蛋白，可调节多种关键的细胞通路，包括NF-κB信号通路、AKT激活以及类固醇受体的运输。FKBP5基因的选择性剪接会产生一种较短的异构体FKBP51s，这种异构体缺乏参与蛋白质间相互作用的C端TPR结构域。先前的研究支持这样的假设：FKBP5基因的剪接机制对于调控T淋巴细胞的增殖至关重要，而正常剪接产物与FKBP51s异构体之间的平衡可能对免疫系统精确调节免疫反应的强度和持续时间起到关键作用。

为了研究FKBP51剪接的影响，我们构建了一个敲入小鼠模型（huFKBP5），该模型仅表达全长的人类FKBP51蛋白，从而消除了所有剪接变异体。虽然杂合子小鼠能够存活且具有生育能力，但纯合子huFKBP5^+/+小鼠表现出低于预期频率的出生率、不育以及广泛的淋巴细胞浸润，这表明它们的免疫稳态受损。在共基因型黑色素瘤模型中，huFKBP5^+/-小鼠表现出强烈的抗肿瘤反应，表现为肿瘤生长减缓、淋巴细胞浸润增加、细胞毒性标志物（如穿孔素、Bax、caspase-3和caspase-7的活性产物以及gasderminE）水平升高，以及肿瘤浸润淋巴细胞上CCR7和CXCR5受体的表达上调。通过使用合成mRNA，我们证明了FKBP51在不同物种间在驱动淋巴细胞活化方面具有功能等同性。FKBP51s异构体作为主导负调控因子，抑制了小鼠淋巴细胞的效应功能。这些发现表明，抑制FKBP51的剪接可以保持淋巴细胞的效应活性，并防止它们进入静止或耗竭状态。在肿瘤环境中，这表现为更强的抗肿瘤免疫反应和较低的肿瘤耐受性。