通过筛选和分子动力学模拟计算发现MERS-CoV主要蛋白酶抑制剂

《Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics》：Computational Discovery of MERS-CoV Main Protease Inhibitors Through Screening and Molecular Dynamics Simulations

靶向中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）主蛋白酶（Mpro）的计算抑制剂筛选研究中，通过分子对接、动力学模拟及自由能计算（MM/GBSA、FEP、K-DEEP），从化合物库中鉴定出X2A和Danoprevir为高亲和力候选抑制剂，其结果与实验数据（KD、IC50）一致。

　　

摘要

针对冠状病毒的主要蛋白酶（Mpro）已成为对抗病毒感染的一种有前景的治疗策略。尽管中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）对全球健康构成了威胁，但迄今为止尚未有疫苗或抗病毒药物获得批准用于其治疗。由于MERS-CoV的死亡率接近35%，并且其通过突变可能增加传播性，因此它仍然是一个严重的公共卫生问题。该病毒的主要蛋白酶在病毒多肽的蛋白水解过程中起着关键作用，这使其成为抗病毒药物开发的理想靶点。在这项研究中，通过计算机模拟进行了高通量筛选，以识别潜在的MERS-CoV Mpro抑制剂。从一个包括DrugBank、CHEMBL以及蛋白质数据库中已知的蛋白酶抑制剂在内的多种来源收集了小分子化合物库。通过分子对接结合基于相似性的搜索策略，筛选出了具有较高结合亲和力的候选化合物，这些化合物被认为能够与Mpro的活性位点结合。对排名靠前的候选化合物进一步进行了分子动力学（MD）模拟，以评估配体-蛋白质复合物的构象稳定性。随后使用多种计算方法计算了结合自由能，包括基于深度学习的K_DEEP模型、分子力学/广义Born表面积（MM/GBSA）和自由能扰动（FEP）。在筛选出的化合物中，X2A和DB11779（Danoprevir）两种分子表现出优异的结合亲和力和与MERS-CoV Mpro的稳定相互作用。这些结果与实验测得的平衡解离常数（K_D）和半数抑制浓度（IC50）非常吻合。这些发现凸显了现代计算方法在生成准确且可靠的结合数据方面的能力。

披露

数据解释、分析和科学结论的生成均未使用任何人工智能工具。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

所有数据均可根据合理请求提供。分子对接使用AutoDock vina进行，K_DEEP模型的计算通过网站https://open.playmolecule.org/完成。MD模拟使用Amber20软件进行，MM/GBSA分析使用AmberTools23软件（需学术许可）。FEP计算使用NAMD 2.14软件完成。数据图表的生成使用了Xmgrace（v 5.1.25）。ChimeraX（可从https://www.rbvi.ucsf.edu/chimerax/下载）和VMD（v1.9.4a57，可从https://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/获取）用于生成分子结构图。

同行评审

为了保证透明度，本文的同行评审相关文件可在https://doi.org/10.1002/prot.70132处获取。

第三轮评审
编辑决定函	2026/03/06
编辑1的建议	2026/02/27
第二轮评审
编辑决定函	2026/02/23
编辑1的建议	2026/02/11
评审员1的报告	2026/01/28
评审员2的报告	2026/01/27
第一轮评审
编辑决定函	2025/12/13
评审员1的报告	2025/10/14