一种基于深度学习的框架，结合类器官的功能验证方法，从复发性胶质瘤突变中识别出普遍存在的新型抗原 开放获取

《Cancer Research》：A Deep Learning-Driven Framework Integrating Organoid-Based Functional Validation Identifies Universal Neoantigens from Recurrent Glioma Mutations Open Access

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的恶性颅内肿瘤，中位生存期仅为16-20个月。新抗原疗法在治疗GBM方面显示出优势，因为它能够改善肿瘤内的免疫抑制微环境。然而，真正具有免疫原性的新抗原的识别仍然是一个重大挑战。目前的计算预测工具主要集中在抗原呈递上，而结合T细胞免疫原性特征的算法仍然有限。此外，标准的验证方法（如ELISpot检测）缺乏生理相关性，无法完全再现肿瘤微环境。在这里，我们开发了一种新抗原预测算法TCRscore，该算法基于公开可用的数据集，整合了人类白细胞抗原结合和T细胞受体（TCR）识别特征。我们从异柠檬酸脱氢酶野生型肿瘤中建立了21个患者来源的胶质母细胞瘤类器官模型来验证该算法的性能。使用ELISpot检测、流式细胞术以及基于类器官-T细胞共培养系统的体外杀伤实验评估了预测的新抗原。TCRscore在预测免疫原性新表位方面的表现优于六种现有工具。这些类器官模型保留了亲本肿瘤的关键组织学和转录组特征，并为功能验证提供了有效平台。共培养实验确认，新抗原特异性T细胞能够诱导对GBM类器官的靶向杀伤。特别是，分析发现反复出现的PIK3R1G376R突变可能是一个潜在的共有新抗原。总体而言，通过将TCRscore与基于类器官的验证相结合，本研究提供了一个高保真度、高质量的GBM新抗原数据库，显著提高了预测准确性。