摘要
慢性T细胞受体（TCR）刺激与肿瘤微环境（TME）中的不利条件（如缺氧和营养缺乏）相结合，常导致T细胞耗竭。耗竭的T细胞（TEX）会经历氧化应激，这会导致细胞内氧化蛋白质的积累。我们假设氧化蛋白质的生成可能会超过蛋白酶体的降解能力，从而导致其积累并损害T细胞的活性。通过对16种肿瘤类型进行单细胞转录组分析，发现耗竭的T细胞中蛋白酶体基因的表达量高于未耗竭的T细胞。在一个用于生成人类耗竭T细胞的体内模型中，这些细胞表现出耗竭的典型特征，包括 lebih tinggi tingkat oksidasi protein yang disebabkan oleh radikal bebas (ROS) dan peningkatan ekspresi gen-proteinase. Peningkatan aktivitas proteinase secara farmakologis dan genetik berhasil menunda terjadinya kelelahan T细胞, meningkatkan kesehatan T cell, dan menghasilkan imunitas antitumor yang lebih baik serta kontrol terhadap tumor. Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa modulasi proteinase merupakan strategi yang menjanjikan untuk mengatasi disfungsi T cell yang dipicu oleh TME, yang berpotensi mengatasi hambatan utama dalam efektivitas terapi imun berbasis sel pada tumor padat.
