ALDOB K87的乳酰化作用驱动肺动脉高压中的线粒体分裂和代谢重编程

《Communications Biology》：ALDOB K87 lactylation drives mitochondrial fission and metabolic reprogramming in pulmonary hypertension

　　

摘要

肺动脉高压（PH）是一种危及生命的疾病，其特征是进行性的肺血管重塑、闭塞性动脉病变和右心室衰竭。然而，这些病理特征的分子机制仍不清楚。本研究旨在揭示醛缩酶B（ALDOB）-K87的乳酸化作用在肺动脉高压发病机制中作为线粒体分裂和代谢重编程的关键调节因子。通过对缺氧状态下的人类肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）进行综合乳酸化分析，并在啮齿动物肺动脉高压模型中进行验证，发现缺氧诱导的ALDOB-K87乳酸化作用增强了糖酵解过程，导致乳酸积累并进一步促进乳酸化反应的自我强化。从机制上看，ALDOB的乳酸化通过sentrin/SUMO特异性肽酶3介导的DRP1去SUMO化作用，将其招募到线粒体中，从而促进线粒体分裂，加剧PASMC的增殖、迁移和表型转变。Sirtuin 1作为ALDOB的脱乳酸化酶，其在肺动脉高压中的下调会维持乳酸化驱动的病理过程。通过遗传或药物手段抑制ALDOB的乳酸化作用可以减轻体内线粒体分裂和肺动脉高压的进展，而模拟乳酸化作用的突变体会加重疾病症状。本研究揭示了乳酸–ALDOB–DRP1轴在代谢重编程与线粒体动态变化之间的作用机制，为肺动脉高压的治疗提供了新的靶点。