简化的一锅法合成融合吡咯：一种三组分方法

《ChemistryOpen》：Streamlined One-Pot Synthesis of Fused Pyrroles: A Three-Component Approach

　　摘要

通过一锅多组分缩合反应，合成了新的改性吡咯衍生物，即四氢吲哚-4-酮和吡咯[2,3-d]嘧啶，在3位进行了功能化。作为反应的关键试剂，选择了来自α-氨基酸及其酯（或6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶）的稳定化二酮烯胺酮、芳基乙二醛和亚甲基活性化合物（马来酰腈、Meldrum酸）。在4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮骨架内对3-氰基乙酰胺进行了功能化，涉及氰基酰胺片段、羰基和双环系统1位的醋酸酯残基的转化。这些反应在温和条件下进行，无需使用有害的有机溶剂或催化剂。多组分缩合方法对于此类合成特别有吸引力，因为它具有高原子经济性、操作效率，并能够在单次合成操作中快速构建结构多样且复杂的分子，从而获得良好的产率并便于纯化。

1 引言

可获得的化学结构的多样性对于发现新的生物活性化合物集合至关重要[1]。实现这种多样性的一个特别有效的策略是应用多组分反应（MCRs），它可以通过系统地改变各个反应组分来快速生成分子库[2]。MCRs的方法涉及使用两种以上的起始化合物来快速获得复杂多样的分子。这提供了从简单起始材料生成多个类似物的可能性[3]。MCRs可以被视为多米诺过程的子类，因为这些反应是在类似实验条件下使用所有底物在单个反应器中进行的，转化步骤随时间顺序发生[4]。这些反应有效地解决了诸如难以纯化的过程、保护-脱保护步骤等合成挑战，并且通常对环境友好。在发现新的MCRs时，众所周知的策略包括单一试剂替换（SRR）、模块化反应序列、MCRs的组合、后循环策略等[5-7]。SRR策略通过选择符合药物相似性基本标准的构建块来优化反应产物[8]，包括新颖的因素[9]，如手性中心的存在[10]以及用于药物开发和化学信息学的Fsp3参数描述符，以预测药物相似性、亲脂性、溶解度、生物利用度等[11]。这促进了药效团或生物等效片段融入最终分子，并能够快速生成多样性。该方法还可能涉及非典型的反应路径，从而合成新型产品，从而探索化学空间并扩展有机化学的合成潜力。特别是，不对称多取代吡咯及其缩合类似物可以通过基于亚甲基活性化合物、稳定烯胺[12]和取代芳基乙二醛的三组分或四组分缩合方法合成。具体来说，烯胺酮、芳基乙二醛氢合物和亚甲基活性化合物（如环状1,3-二酮、巴比妥酸和马来酰腈）的三组分缩合会导致在3位功能化的4,5,6,7-四氢吲哚衍生物的形成[13-15]。涉及1,3-二羰基化合物（例如二酮和乙酰丙酮）、芳基乙二醛、亚甲基活性化合物（例如马来酰腈、N,N-二甲基巴比妥酸和4-羟基香豆素）和伯胺的四组分缩合的各种修改也是众所周知的。它们导致文献中已知的多取代吡咯或四氢吲哚的形成。在某些情况下，中间烯胺是从1,3-二酮和胺原位生成的[16-19]。吲哚及其衍生物在杂环化合物中占有重要地位，因为它们作为天然生物活性产品和药物中的特权药理结构[20-27]。获得吲哚环的最著名方法是Fischer合成法，该方法至今仍然具有重要意义。此外，Reissert、Madelung、Bischler、Nenitzescu吲哚合成法[28]及其众多修改也具有实际重要性。因此，人们对开发新的、更有效的吲哚衍生物合成方法持续且兴趣日益增长。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。吲哚酮片段也存在于天然产物中，例如作为从海洋海绵中分离出的甾萜类化合物scalarane IV的结构的一部分[32]（图1）。

2 结果与讨论

考虑到四氢吲哚衍生物在药物和天然产物化学中的重要性，我们在此报道了利用二酮烯胺酮、芳基乙二醛和亚甲基活性化合物的一锅合成吲哚-3-(1-氰基)乙酰胺和吲哚-3-基醋酸酯的方法。与早期使用芳基乙二醛和环状二酮的MCRs相比，当前策略提供了更高的结构多样性和简化的反应条件，在温和且无催化剂的环境下进行，因此代表了MCR方法的重大进展。二酮烯胺酮1是通过使用容易获得的氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸及其甲基酯，以及苯胺和4-(氨基甲基)苯甲酸）等成熟方法合成的[33]。芳基乙二醛是通过相应乙酰苯酮的甲基的温和氧化合成的，遵循先前报道的方法[34]。将烯胺酮1、芳基乙二醛2和马来酰腈3在乙醇中加热可以直接得到氰基乙酰胺4a–h，产率为62-85%（方案1a）。在这项研究中，我们的方法基于我们之前报道的相关三组分反应的优化结果[35]，其中使用1,3-二甲基巴比妥酸作为亚甲基组分，而不是腈3。特别是，使用非质子溶剂（二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯）导致目标化合物的产率较低，而在乙酸中进行的反应产生了树脂状副产物，使得纯化变得不可能。相比之下，乙醇被证明是这种转化的最佳溶剂，使得缩合产物的产率在55%到90%之间。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。吲哚酮片段也存在于天然产物中，例如作为从海洋海绵中分离出的甾萜类化合物scalarane IV的结构的一部分[32]（图1）。

考虑到四氢吲哚衍生物在药物和天然产物化学中的重要性，我们在此报道了利用二酮烯胺酮、芳基乙二醛和亚甲基活性化合物的一锅合成吲哚-3-(1-氰基)乙酰胺和吲哚-3-基醋酸酯的方法。与早期使用芳基乙二醛和环状二酮的MCRs相比，当前策略提供了更高的结构多样性和简化的反应条件，在温和且无催化剂的环境下进行，因此代表了MCR方法的重大进步。二酮烯胺酮1是通过使用容易获得的氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸及其甲基酯，以及苯胺和4-(氨基甲基)苯甲酸）等成熟方法合成的[33]。芳基乙二醛是通过相应乙酰苯酮的甲基的温和氧化合成的，遵循先前报道的方法[34]。将烯胺酮1、芳基乙二醛2和马来酰腈3在乙醇中加热可以直接得到氰基乙酰胺4a–h，产率为62-85%（方案1a）。在这项研究中，我们的方法基于我们其中一人之前报道的相关三组分反应的优化结果[35]，在该反应中使用了1,3-二甲基巴比妥酸作为亚甲基组分，而不是腈3。特别是，我们发现使用非质子溶剂（二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯）会导致目标化合物的产率较低，而在乙酸中进行反应会产生树脂状副产物，使得纯化变得不可能。相比之下，乙醇被证明是这种转化的最佳溶剂，使得缩合产物的产率在55%到90%之间。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。吲哚酮片段也存在于天然产物中，例如作为从海洋海绵中分离出的甾萜类化合物scalarane IV的结构的一部分[32]（图1）。

2 结果与讨论

考虑到四氢吲哚衍生物在药物和天然产物化学中的重要性，我们在此报道了利用二酮烯胺酮、芳基乙二醛和亚甲基活性化合物的一锅合成吲哚-3-(1-氰基)乙酰胺和吲哚-3-基醋酸酯的方法。与早期使用芳基乙二醛和环状二酮的MCRs相比，当前策略提供了更高的结构多样性和简化的反应条件，在温和且无催化剂的环境下进行，因此代表了MCR方法的重大进展。二酮烯胺酮1是通过使用容易获得的氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸及其甲基酯，以及苯胺和4-(氨基甲基)苯甲酸）等成熟方法合成的[33]。芳基乙二醛是通过相应乙酰苯酮的甲基的温和氧化合成的，遵循先前报道的方法[34]。将烯胺酮1、芳基乙二醛2和马来酰腈3在乙醇中加热可以直接得到氰基乙酰胺4a–h，产率为62-85%（方案1a）。在这项研究中，我们的方法基于我们之前报道的相关三组分反应的优化结果[35]，在该反应中使用了1,3-二甲基巴比妥酸作为亚甲基组分，而不是腈3。特别是，我们发现使用非质子溶剂（二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯）会导致目标化合物的产率较低，而在乙酸中进行反应会产生树脂状副产物，使得纯化变得不可能。相比之下，乙醇被证明是这种转化的最佳溶剂，使得缩合产物的产率在55%到90%之间。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。吲哚酮片段也存在于天然产物中，例如作为从海洋海绵中分离出的甾萜类化合物scalarane IV的结构的一部分[32]（图1）。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。吲哚酮片段也存在于天然产物中，例如作为从海洋海绵中分离出的甾萜类化合物scalarane IV的结构的一部分[32]（图1）。

4,5,6,7-四氢吲哚-4-酮是一类关键的吲哚衍生物，因为它们的结构多样性和生物活性。这些化合物是多种药物的核心结构，例如用于治疗精神分裂症的抗精神病药莫林酮（I）[29]、用于治疗焦虑的GABAA激动剂CP-409092（II）以及用于癌症治疗的强效热休克蛋白90（Hsp90）抑制剂III（III）[31]。值得注意的是，烯胺酮1（R = CH2CO2H）、对氯苯基乙二醛和Meldrum酸14的反应产生了两种产物，产率分别为31%–37%。光谱分析表明，这两种产物都在双环系统的7位发生了功能化，并且不包含任何来自Meldrum酸的结构片段。化合物17d和17e的形成被认为是通过二烯系统（中间体A）在吡咯环形成步骤中的烯丙基加成反应实现的（方案6）。新型7-乙氧基四氢吲哚衍生物17d的形成可能是通过与乙醇的分子间反应发生的。相比之下，衍生物17e的形成涉及α-氨基酸残基的分子内加成，这属于典型的CH-活化多米诺过程。因此，可以假设在烯丙基加成阶段存在外部和内部亲核试剂之间的竞争，这种现象之前尚未被探索过，从而导致17e的产率低于先前报道的值[42]。尽管如此，化合物17e的物理化学性质与Jiang等人的数据一致[42]。

**烯丙基加成产物17d和17e的合成**：通过依次加入芳基乙二醛、Meldrum酸和1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶18，然后让反应混合物回流2.5–3小时，可以以51%–55%的产率获得吡咯[2,3-d]嘧啶19a–c（方案7）。其中一些产物，即19a和19c，在回流过程中直接从反应混合物中沉淀出来，无需进一步纯化即可分离，这大大减少了合成所需的时间和努力。然而，化合物19b需要通过柱色谱法进行纯化。

**通过芳基乙二醛、Meldrum酸和6-氨基尿嘧啶的三组分缩合合成两种不同类型的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物**：有趣的是，当使用对硝基苯基乙二醛作为芳基组分时，也从反应混合物中分离出了化合物20c。该化合物的光谱数据与吡咯[2,3-d]嘧啶化合物19有显著不同。在该化合物的1H NMR谱中，观察到一个对应于吡咯环NH质子的单峰，以及芳香质子的多重峰、6.2 ppm区域的宽双峰和尿嘧啶片段的N-甲基单峰。对于间氯苯基乙二醛和对氟苯基乙二醛，只有化合物20以较低的产率从反应混合物中分离出来。化合物20a和20b的光谱特征与化合物20c相似。这些数据结合高分辨率质谱结果表明，发生了一种伪三组分缩合反应，而无需参与酸14。尽管Meldrum酸的酸度更高（pKa值分别为7.3和5.0），1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶18在Knoevenagel产物形成阶段仍与Meldrum酸竞争。然而，氮原子的更强电子给体能力显著增强了该胺在5位的亲核性。第二分子6-氨基尿嘧啶的参与导致了化合物20的形成。衍生物19c/20c的产率表明，Meldrum酸在形成Knoevenagel产物方面的反应性高于1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶，这是完全合乎逻辑的。然而，即使在使用对硝基苯基乙二醛的情况下，仍能成功分离出这两种类型的产物，而使用其他芳基乙二醛的反应则仅产生化合物19或20。应当指出，通过两组分（伪三组分）反应合成化合物20的方法是由Panday等人在2023年报道的[43]。在那项研究中，通过在乙醇中加入p-TSA的情况下加热1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶18和芳基乙二醛2a，获得了最高的靶产物产率（表1，条目2）。在没有p-TSA的相同条件下进行反应时，产物产率显著降低（表1，条目1）。此外，当使用2:1的18与2a的比例时，即使在非极性非质子溶剂如甲苯中，产物产率也会显著增加。

为了在我们的非催化条件下验证这一观察结果，我们使用2:1:1和1:1:1的摩尔比，在乙醇中进行了胺尿嘧啶衍生物18、Meldrum酸14和间氯苯基乙二醛2d的模型三组分缩合（表1，条目3和4）。然而，增加胺尿嘧啶衍生物18的量并没有提高化合物20a的产率。这一观察结果表明，在这些条件下存在两条竞争途径，要么涉及Meldrum酸，要么涉及两当量的6-氨基尿嘧啶。Karamthulla等人的另一项研究[44]报道了1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶18、芳基乙二醛2和马来酰腈3的缩合。作者报告了两种合成方法：传统的加热方法和微波辅助方法，后者显著缩短了反应时间并提高了产率。然而，这些方法都没有产生化合物20，而是产生了吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物23（方案8）。

**Panday等人[43]、Karamthulla等人[44]、Mishra等人[45]以及本研究的三种组分方法合成的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物**：类似地，Mishra等人[45]报道的1,3-二甲基-6-氨基尿嘧啶18、芳基乙二醛2和4-羟基香豆素21的三组分缩合也是通过类似的Michael型加成反应实现的，即衍生物18的5-CH亲核中心与Knoevenagel中间体加成后发生环化，从而得到在5位含有4-羟基香豆素结构的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物22。同样，没有提到化合物20的形成。化合物19a、19b和20c的结构通过单晶X射线衍射分析得到了明确确定。值得注意的是，19b和20c衍生物的晶体包含DMSO溶剂化物（图3）。

**结论**：本研究指出，基于二甲基酮和甘氨酸或其酯、芳基乙二醛以及亚甲基活性化合物（马来酰腈、Meldrum酸）的烯胺酮组合提供了一种合成吲哚-4-酮-3-氰基乙酰胺、吲哚-4-酮-3-乙酸和吲哚-4-酮-3-乙酸酯的途径。这种级联反应可以在不进行预先活化或使用额外催化剂的情况下方便地进行。尽管由于来自α-氨基酸的烯胺酮在α位的烷基或芳基取代基的存在会阻碍吲哚衍生物的合成，但这种方法为进入与药物化学相关的新型“非平面”化学空间提供了便捷途径。通过肟的形成和Beckmann重排，以及Passerini加合物的合成，成功实现了四氢吲哚酮骨架的功能转化。此外，还通过涉及6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶、芳基乙二醛和Meldrum酸的MCR，在醇中合成了系列吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物。研究表明，在芳基乙二醛分子中存在吸电子基团时，会发生一种竞争性的伪三组分反应，从而形成在双环系统3位含有6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶片段的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物。同时，类似嘌呤骨架的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物可能成为生物研究的宝贵平台。所获得的四氢吲哚衍生物可以在双环系统的1位和3位进一步进行功能化，从而扩展了可获得的类似物的范围。

**支持信息**：更多支持信息可以在支持信息部分找到。支持表S1：Jessen_ki_228_a的晶体数据和结构精修。支持表S2：Jessen_ki_228_a的原子坐标和Ueq [?2]。支持表S3：Jessen_ki_228_a的各向异性位移参数[?2]。各向异性位移因子指数表示为：?2π2[ h2(a*)2U11 + k2(b*)2U22 + … + 2hka*b*U12]。支持表S4：Jessen_ki_228_a的键长和角度。支持表S5：Jessen_ki_228_a的扭转角。

**利益冲突**：作者声明没有利益冲突。

**数据可用性声明**：支持本文的数据已作为ESI的一部分包含在内。