《Nature Communications》：High-risk EBV promotes immune evasion in nasopharyngeal carcinoma by upregulating HLA-DP via the encoded BALF2-HR variant
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为阐明高危型EBV（BALF2-HR）如何促使鼻咽癌免疫逃逸及影响免疫治疗疗效，研究人员开展了机制探索。研究发现，BALF2-HR通过结合KPNA2促进CIITA入核，上调HLA-DP等MHC II类分子。HLA-DP与CD8+T细胞上的LAG-3互作，抑制细胞因子分泌并导致T细胞耗竭，从而削弱抗PD-1疗效。联合使用抗LAG-3与抗PD-1抗体可显著改善治疗，这为NPC及感染相关癌症提供了新的免疫联合疗法思路。
在东亚和东南亚地区，鼻咽癌是一种高发的恶性肿瘤。遗传因素在其发生中扮演着重要角色，尤其是位于人类6号染色体上的HLA（人类白细胞抗原）基因区域，已被证实与鼻咽癌的易感性密切相关，但其背后的具体机制却如同一团迷雾，尚未被完全揭开。另一个几乎与鼻咽癌形影不离的关键角色是爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV），超过95%的鼻咽癌患者体内都能检测到它的踪迹。然而，并非所有EBV毒株的“杀伤力”都相同。科学家们发现，在EBV的BALF2基因中存在三个关键的遗传变异（162215_C, 162476_C, 163364_T），它们与极高的鼻咽癌患病风险紧密相连，构成了所谓的高危型BALF2变异体（BALF2-HR）。一个核心的科学问题随之浮现：这个高危的病毒“刺客”BALF2-HR，究竟是如何操纵人体细胞，为鼻咽癌的发生发展铺平道路，特别是它如何帮助肿瘤逃脱人体免疫系统的追杀？
为了回答这个关键问题，研究团队开展了一项深入的研究，并成功将成果发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。他们的发现揭示了一条此前未知的免疫逃逸通路，不仅解释了高危EBV促进鼻咽癌的机制，更为克服当前免疫治疗瓶颈提供了全新的联合策略。
研究人员主要运用了几项关键技术来推进研究。他们利用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和染色质开放性测序（ATAC-seq）分析了BALF2-HR对基因组的影响；通过免疫共沉淀（Co-IP）和邻近标记技术验证了BALF2-HR与关键蛋白KPNA2的相互作用；采用RNA测序（RNA-seq）和定量PCR分析了基因表达变化；并使用患者来源的类器官（PDO）模型和小鼠模型进行功能验证与治疗测试，其中队列样本包含了来自流行病学区域的鼻咽癌患者组织。
研究结果
BALF2-HR上调MHC II类分子表达
研究人员发现，与低危型BALF2变异体（BALF2-LR）相比，BALF2-HR能够显著上调鼻咽癌细胞中MHC II类分子（主要组织相容性复合体II类分子）的表达，特别是HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）分析，他们证实BALF2-HR蛋白会结合到这些MHC II类基因的启动子区域，直接激活其转录。
BALF2-HR通过KPNA2/CIITA轴激活HLA-DP转录
机制探索表明，BALF2-HR并非单独行动。它通过与细胞核输入蛋白KPNA2结合，形成复合物。这个复合物能够促进MHC II类分子转录激活因子CIITA从细胞质进入细胞核。一旦CIITA入核，它就能强力驱动HLA-DP等基因的转录。这一发现揭示了BALF2-HR调控宿主免疫相关基因表达的一条关键信号轴：BALF2-HR – KPNA2 – CIITA核转运 – HLA-DP转录上调。
HLA-DP通过与LAG-3互作诱导CD8+T细胞耗竭
上调的HLA-DP分子出现在肿瘤细胞表面，接下来会发生什么？研究人员观察到，在肿瘤微环境中，CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）表面高表达一种名为淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的免疫检查点蛋白。他们通过结合实验证实，肿瘤细胞上的HLA-DP分子能够与T细胞上的LAG-3蛋白发生特异性相互作用。这种相互作用触发了抑制性信号，导致CD8+T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）等关键抗肿瘤细胞因子的能力大幅下降，同时耗竭标志物如PD-1的表达上升，最终使得T细胞进入功能衰竭状态，无法有效杀伤肿瘤细胞。
BALF2-HR介导的免疫逃逸削弱抗PD-1疗法疗效
鉴于上述机制，研究人员推测，由BALF2-HR/HLA-DP/LAG-3轴主导的免疫抑制可能会影响现有的免疫检查点抑制剂疗效。在动物模型中验证发现，携带BALF2-HR的肿瘤对单一抗PD-1抗体治疗的反应性很差。这是因为PD-1/PD-L1通路被阻断的同时，HLA-DP/LAG-3这条平行的抑制通路仍然活跃，继续压制着T细胞的功能。
联合阻断LAG-3与PD-1可有效治疗鼻咽癌
基于此，研究团队提出了联合阻断的策略。实验结果显示，同时使用抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体，能够协同解除T细胞受到的双重抑制，显著恢复CD8+T细胞的增殖与细胞因子分泌功能，在动物模型和患者来源类器官模型中均展现出强大的抗肿瘤效果，有效抑制了肿瘤生长。
研究结论与意义
这项研究系统性地阐明了高危EBV变异体BALF2-HR促进鼻咽癌免疫逃逸的全新机制。BALF2-HR通过劫持宿主细胞的KPNA2蛋白，促进CIITA入核，从而反常地上调了MHC II类分子HLA-DP的表达。而高表达的HLA-DP并非用于正常的抗原呈递，而是“变节”为免疫抑制分子，通过与T细胞上的抑制性受体LAG-3结合，主动诱导了抗肿瘤主力军CD8+T细胞的耗竭，搭建起一座帮助肿瘤逃避免疫攻击的“桥梁”。这一发现解释了为何部分鼻咽癌患者对单一的PD-1抑制剂疗法不敏感，因为存在LAG-3这条独立的免疫抑制通路。
该研究的重大意义在于为鼻咽癌的精准免疫治疗提供了新的靶点和策略。它首次将EBV基因分型、MHC II类分子表达与T细胞耗竭通过一条清晰的分子轴线连接起来，深化了对病毒感染如何塑造肿瘤免疫微环境的理解。更重要的是，研究提出的联合使用抗LAG-3和抗PD-1抗体的疗法，在临床前模型中显示出卓越疗效，为这类由高危EBV感染驱动的鼻咽癌患者带来了新的希望。这不仅是对鼻咽癌治疗方案的革新，其揭示的“病毒基因变异-免疫分子上调-检查点互作”范式，也为其他感染相关癌症的免疫治疗研究提供了重要借鉴。
