《Autoimmunity Reviews》：The BAFF/APRIL system at the crossroads of B cell memory and autoimmune relapse: Implication into the therapeutic strategies
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自身免疫疾病中BAFF/APRIL系统调控长效浆细胞和记忆B细胞生存，传统清除策略效果有限，靶向BAFF/APRIL系统（如 belimumab、CAR-T疗法）可精准抑制致病性记忆B细胞，为疾病阶段特异性治疗提供新思路。
程倩廖|余晨|丛晔|林胜妍|林白|张子云|孙伟|胡子伟|蔡少哲|董玲莉
中国湖北省武汉市华中科技大学同济医学院同济医院风湿免疫科
摘要
B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）通过分别与不同的受体结合来发挥作用，这些受体包括B细胞成熟抗原（BCMA）、跨膜激活剂和CAML相互作用蛋白（TACI）以及BAFF受体（BAFFR），从而调节特定B细胞亚群的分化和存活。体液免疫记忆依赖于两个互补的细胞库：长寿浆细胞（LLPCs）和记忆B细胞（MBCs）。从发育角度来看，这些细胞可以分类为低亲和力的短寿命细胞（它们在生发中心（GC）之外生成），以及需要生发中心反应的高亲和力长寿命细胞。作为B细胞的关键存活因子，BAFF/APRIL系统在维持这些细胞库方面起着关键的调节作用。特别是在自身免疫性疾病中，B细胞作为主要的致病驱动因素，BAFF/APRIL系统对于维持自身反应性抗体池并导致疾病复发具有重要作用。随着针对BAFF/APRIL系统的生物制剂（如贝利木单抗和泰利妥昔单抗）的成功，以及BCMA导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫性疾病中显示出显著疗效，针对传统B细胞清除策略耐药病例的新治疗方法应运而生。我们认识到，虽然传统的B细胞清除方法能有效减少循环中的B细胞数量从而快速控制疾病，但靶向BAFF/APRIL系统能够影响长寿亚群（如LLPCs）的存活，从而弥补了清除方法的不足，并在一定程度上有助于维持免疫控制。这些差异突显了序贯治疗策略的合理性，进一步增强了精准医学在自身免疫性疾病管理中的转化潜力。
引言
B细胞是自身免疫性疾病中的主要致病驱动因素。除了产生自身抗体和免疫复合物外，它们还充当专业的抗原呈递细胞（APCs），并分泌多种细胞因子，通过多种途径促进自身免疫反应。B细胞发育和耐受性检查点的缺陷会进一步破坏这些过程，加剧其致病作用[1]、[2]。在这些机制中，自身抗体的产生是多种自身免疫性疾病的主要直接驱动因素。B细胞耐受性的缺陷会破坏通常能抑制自身反应性克隆的检查点，导致大量自身抗体的积累，并通过向T细胞呈递自身抗原而加重自身免疫[3]。
靶向自身反应性B细胞是治疗自身免疫性疾病的一种直接且有效的方法。针对CD20和CD19的生物制剂（如利妥昔单抗和伊尼利珠单抗），以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，已经显示出显著的疗效，并越来越多地被考虑用于替代传统的改性疾病抗风湿药（DMARDs）[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。然而，并非所有致病性B细胞亚群都容易被清除。传统策略往往无法有效减少长寿浆细胞（LLPCs），而这些细胞会持续产生致病性自身抗体，从而导致疾病复发。
除了初始的浆母细胞积累外，自身反应性B细胞还可以经历亲和力成熟，并通过建立免疫记忆来促进免疫失调的长期持续[9]、[10]。LLPCs会被招募到炎症组织中并滞留其中，而记忆B细胞（MBCs）则能在较长时间内保持分化潜力。在系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）的病变中已经观察到这些细胞的存在，它们会加剧局部免疫病理[11]。LLPCs产生的自身抗体可以持续数年甚至数十年，使其成为自身免疫性疾病中的核心免疫驱动因素。自身反应性抗体的持续存在，加上对传统免疫抑制的逐渐抵抗，使得这些细胞成为疾病复发和治疗抵抗性的关键“储存库”[12]、[13]。
BAFF/APRIL系统对上述B细胞亚群的长期存活至关重要。针对BCMA、TACI、BAFFR、BAFF或APRIL的治疗策略会干扰不同B细胞亚群的存活信号。通过同时作用于LLPCs和MBCs，BAFF/APRIL系统的抑制为克服传统清除方法的局限性提供了机会，能够更选择性地减少致病性免疫记忆，而不会彻底清除广泛的B细胞群体。与此概念一致，贝利木单抗和泰利妥昔单抗在SLE和IgG4相关疾病（IgG4-RD）的临床研究中取得了良好的效果[13]、[14]、[15]。此外，BCMA导向的嵌合CAR T疗法在SLE、特发性炎症性肌病（IIM）、多发性硬化症和IgG4相关疾病中显示出显著疗效[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]，这进一步凸显了BAFF/APRIL系统作为未来自身免疫性疾病治疗靶点的重要性。
在这篇综述中，我们概述了BAFF/APRIL系统在自身免疫性疾病中的生理和病理作用，阐明了它们在维持体液免疫记忆中的作用，并总结了最近的研究进展。通过区分BAFF/APRIL系统靶向方法和传统的B细胞清除疗法，我们进一步强调了它们在疾病阶段特异性控制方面的潜力，并为未来的序贯治疗策略提供了理论依据。
节选内容
BAFF/APRIL系统在B细胞存活和分化中的作用
BAFF/APRIL系统属于肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）中的一个特化亚群，在B细胞存活和成熟过程中起核心作用。该信号轴由两种配体BAFF和APRIL，以及TNF受体超家族的三个主要受体BAFF-R（TNFRSF13C）、TACI（TNFRSF13B）和BCMA（TNFRSF17）组成，它们共同介导对B细胞存活、成熟和分化至关重要的信号通路[23]、[24]。
B细胞
与免疫记忆相关的存活机制有助于长期自身免疫
体液记忆的持久性依赖于两个协同作用的B细胞亚群：LLPCs维持持久的血清学保护，而MBCs则赋予快速二次反应的能力[66]、[67]、[68]。一旦暴露于抗原，早期B细胞会与呈递肽-MHC II复合物的Tfh细胞相互作用，从而引发两条不同的分化路径。一些B细胞在外周最终分化为IgM+ MBCs和短寿命浆细胞
针对自身免疫性疾病中BAFF/APRIL系统的干预措施
越来越多的研究聚焦于BAFF/APRIL系统，其结果从失败到显著成功不等。治疗方法包括单靶点和多靶点策略，以及CAR-T细胞和纳米抗体等创新模式。这些方法的最新临床进展凸显了它们的强大转化潜力。它们通过作用于浆细胞和失调的记忆B细胞，并选择性地靶向致病性记忆亚群
通过序贯治疗实现长期控制的精准医学
大量的临床研究表明，BAFF/APRIL系统是最有前景的治疗靶点之一，这突显了其在未来治疗中的价值。从机制上看，BCMA和TACI主要表达在传统B细胞清除方法难以充分清除的核心B细胞亚群（如LLPCs）上。它们在疾病复发中起关键作用，可能是导致早期治疗试验未能达到预期效果的根本原因结论
在自身免疫性疾病中，B细胞是体液免疫的主要执行者，因此是一个合理的治疗靶点。在多种自身免疫性疾病中，BAFF/APRIL系统的表达与疾病活动密切相关。与传统B细胞标志物不同，TACI和BCMA同时表达在转换型的记忆B细胞中，尤其是在LLPCs中富集，它们在维持这些细胞的存活中起着关键作用。
资助
本工作得到了国家自然科学基金（编号：32450786、82271847、32400583）、同济医院临床研究旗舰计划资助（2019CR206）和同济医院高质量临床研究资助（2024TJCR008）的支持。
