靶向线粒体的二氧化碳输送技术与铁螯合疗法结合用于癌症的协同治疗

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Mitochondria-Targeted Carbon Monoxide Delivery Combined with Iron Chelation Therapy for Cancer Synergistic Treatment

一氧化碳协同铁螯合纳米平台通过近红外光激活实现肿瘤线粒体靶向治疗，有效诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。

　　

王成斌|唐琪|毛建志|杨世平|刘金刚

中国科学技术大学化学与分子工程学院先进材料重点实验室，上海200237，中华人民共和国

摘要

一氧化碳（CO）通过破坏氧化磷酸化过程有效诱导线粒体代谢崩溃，从而用于癌症治疗，但其临床应用受到线粒体输送效率低下以及通过线粒体铁调控维持的氧化还原稳态的阻碍。为了克服这些限制，我们设计了一种靶向线粒体的CO输送策略，并与去铁胺（DFX）介导的铁螯合作用相结合。通过将锰羰基配合物与三苯基膦衍生物配体（TPPPy）配位，合成了一个靶向线粒体的CO供体TPPMnCO。随后，TPPMnCO和DFX被共价连接到氮掺杂的石墨烯量子点（N-GQDs）上，形成了多功能纳米平台DFX@TPPMnCO@N-GQDs。在808纳米近红外（NIR）光照射下，该纳米平台选择性地在肿瘤线粒体中积累，释放CO以诱导细胞凋亡，同时DFX破坏铁的稳态，从而协同放大线粒体代谢衰竭。体外和体内研究证实了该纳米平台的生物安全性和优异的肿瘤抑制效果，为通过调节铁稳态进行气体治疗提供了一种颠覆性的策略。

章节摘录

引言

恶性肿瘤的增殖和转移仍然是当前临床癌症治疗的主要挑战[1]。癌细胞对能量和关键金属元素的异常需求驱动了其能量代谢的重编程[2]、[3]。在这个过程中，作为核心能量供应途径的线粒体氧化磷酸化不仅为肿瘤细胞提供能量，还维持氧化还原稳态并供应生物合成前体，从而直接支持肿瘤细胞的生长。

材料

除非另有说明，所有试剂均从商业渠道购买，无需进一步纯化即可使用。铁螯合剂去铁胺（DFX）[30]、4-[(三苯基膦)-甲基]-吡啶（TPPPy）[31]、靶向线粒体的CO供体分子（TPPMnCO）[32]、氨基功能化的氮掺杂石墨烯量子点（NH?@N-GQDs）[33]以及CO敏感荧光探针（FL-CO-1）[34]均按照相关文献中的方法合成。

DFX@TPPMnCO@N-GQDs纳米平台的合成与表征

靶向线粒体的CO供体TPPMnCO是通过将CO供体tpy^COOHMnCO与三苯基膦衍生物TPPPy进行配体替换反应合成的（图S1）[31]。TPPMnCO的¹H NMR光谱显示了TPPP和tpy^COOHMnCO的特征峰（图S2）。值得注意的是，原本位于δ 4.64、6.91、7.90和8.40 ppm处的四个质子信号在反应后分别向下移动至δ 5.23、6.97、7.92和8.43 ppm。

结论

总之，我们制备了一种具有优异肿瘤抑制效果的多功能纳米平台DFX@TPPMnCO@N-GQDs（DTCG），其中靶向线粒体的CO供体TPPMnCO和铁螯合剂DFX被共价连接到氮掺杂的石墨烯量子点（N-GQDs）上。DTCG纳米平台具有内在荧光性，可用于实时追踪，并选择性地在肿瘤细胞的线粒体中积累。体外和体内研究表明，在808纳米近红外光照射下，

CRediT作者贡献声明

杨世平：撰写、审稿与编辑、监督、资源协调。毛建志：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据分析。唐琪：撰写、审稿与编辑、方法学设计、实验研究、概念构思。王成斌：撰写初稿、方法学设计、实验研究。刘金刚：撰写、审稿与编辑、项目监督、资金获取、概念构思。

作者贡献

本手稿的撰写汇集了所有作者的共同努力。所有作者均同意最终版本的发表。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号21571062）、上海市高等学校特聘教授计划（东方学者）以及中央高校基本科研业务费（项目编号222201717003）的财政支持。