《Contraception》：Liver cirrhosis among females with cystic fibrosis using hormonal contraception
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囊性纤维化女性使用激素避孕与肝硬化的关联性研究显示，540例参与者中5.2%新发肝硬化，激素避孕使用与肝硬化风险无显著关联，CFTR调节剂及基因型亦无影响。
Jennifer Chin|Monika Sarkar|Amalia S. Magaret|Chialing Hsu|Natalie West|Patricia Walker|Elinor Langfelder-Schwind|Jennifer L. Taylor-Cousar|Sigrid Ladores-Barrett|Denis Hadijiliadis|Andrea H. Roe|Ahmet Uluer|Sheila Mody|Raksha Jain|Leigh Ann Bray Dayton|Emily M. Godfrey
华盛顿大学，美国华盛顿州西雅图市NE太平洋街1959号，邮编98195
摘要
目的
我们评估了患有囊性纤维化（CF）的育龄女性中肝硬化的发病率、导致肝硬化的风险因素，以及激素避孕（HC）的使用与肝硬化之间是否存在关联。
研究设计
2021年1月至2022年4月期间，我们招募了患有囊性纤维化的育龄女性完成问卷调查。我们将她们的回答与囊性纤维化基金会患者登记系统（CFFPR）进行了关联，以使用生存分析方法研究肝硬化的潜在风险因素及其与激素避孕使用之间的关联。
结果
在551名有CFFPR调查和登记数据的参与者中，有8人在首次可用的登记报告中被诊断为肝硬化，另有3人因其他原因被排除在外。在剩余的540名参与者中，250人（46.3%）为F508纯合子，437人（80.9%）正在使用调节剂，28人（5.2%）新发肝硬化。基因型和使用调节剂与肝硬化发病率无关（调整后的风险比分别为0.57，95%置信区间为0.15-2.22；0.86，置信区间为0.24-3.11）。在总共5146年的数据记录中，平均每人记录时间为12年，其中64.9%的年份未使用激素避孕，23.6%的年份使用了复合激素避孕，11.5%的年份仅使用了孕激素类避孕药。激素避孕的使用与肝硬化发病率无关（复合激素避孕的风险比为0.68，置信区间为0.25-1.86；仅使用孕激素类避孕的风险比为0.57，置信区间为0.13-2.49）。
结论
在我们的观察性队列中，肝硬化的发病率为5.2%。激素避孕的使用与肝硬化无关。未来的研究应探讨囊性纤维化患者发生肝硬化的风险因素及其与激素避孕使用之间的关系。
意义
在患有囊性纤维化的女性中，激素避孕与肝硬化无关。
引言
囊性纤维化相关肝病（CFLD）是囊性纤维化患者常见的并发症，其表现从持续的转氨酶升高到局灶性胆汁性肝硬化不等[1]。约5-10%的囊性纤维化患者会出现肝硬化，具体风险因素包括严重的基因型（如F508del）、较差的肺功能以及营养不良[1],[2]。
关于激素避孕对肝胆功能的影响已在普通人群中进行了研究。流行病学数据显示，现代复合激素避孕（CHC）对大多数伴有肝病的基础疾病患者来说是安全的[3]。最近的一项关于肝病和激素避孕的系统性回顾发现，局灶性结节性增生和病毒性肝炎与激素避孕的使用可能性较低，而肝细胞腺瘤在使用含雌激素的避孕药时可能会进展，但仅使用孕激素的避孕药则不会[4],[5]。外源性雌激素对健康绝经前女性的肝星状细胞具有保护作用，可能使肝脏不易发生慢性肝病。然而，对于肝功能失代偿的患者，不建议使用雌激素，因为雌激素可能影响代谢[6]。
美国医学避孕使用资格标准指出，“有限的证据表明，使用激素避孕与囊性纤维化病情恶化无关”[5],[7]。囊性纤维化跨膜传导调节剂药物由肝脏代谢，由于这些药物可以改善囊性纤维化病情，因此被认为可以降低肝硬化的风险[2]。
本研究旨在评估患有囊性纤维化的育龄女性中肝硬化的发病率、导致肝硬化的风险因素，包括激素避孕的使用、基因型以及其他人口统计学和治疗因素。我们假设严重的基因型会增加肝硬化的风险，调节剂的使用会降低肝硬化的风险，而激素避孕的使用对肝硬化的风险没有影响。
材料与方法
我们在2021年1月至2022年4月期间进行了一项多中心、回顾性的、基于网络的生殖健康调查，测量了参与者自我报告的避孕使用情况和终生妊娠情况。该调查在50名患有囊性纤维化的育龄女性中进行了广泛的预测试和试点[8]。参与者年龄在18至45岁之间，来自美国的10个囊性纤维化治疗中心，这些中心因积极参与女性健康研究而被选中。
结果
收到调查邀请的参与者中，回应率为70%，参与者流动情况如图1所示。每个囊性纤维化治疗中心在研究开始时估计了符合纳入标准的患者数量，总计1,402人。研究团队分发了798份调查问卷，其中561份得到了完整填写。有10名受访者的数据不在CFFPR系统中，因此被排除在本次分析之外，共计551人。
讨论
我们这项针对18至45岁美国囊性纤维化女性的观察性研究显示，肝硬化的发病率为5%。先前的研究也发现囊性纤维化患者的肝硬化发病率在5-10%之间[1],[13]。与我们的假设一致，当前的激素避孕使用并未增加肝硬化的发病率；与我们的假设相反，囊性纤维化基因型和使用调节剂均不影响肝硬化的风险。由于囊性纤维化治疗的进步，尤其是三联组合疗法的发展，
作者贡献声明
Emily M. Godfrey：撰写、审稿与编辑、项目监督、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构思。Chialing Hsu：数据分析。Natalie West：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。Patricia Walker：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。Elinor Langfelder-Schwind：撰写、审稿与编辑、数据管理、概念构思。Ahmet Uluer：撰写、审稿与编辑
致谢与资金支持
作者感谢囊性纤维化基金会提供患者登记系统数据以支持本研究。同时，我们也感谢美国各地囊性纤维化治疗中心的患者、护理人员和临床协调员对患者登记系统的贡献。本研究得到了囊性纤维化基金会（GODFRE19A0）和国家转化科学促进中心的支持。
