综述：复杂系统（Complex）与繁杂系统（Complicated）的系统生物学（Systems Biology）、普适性（Universality）与细节建模（Detailed Modelling）

《Current Opinion in Systems Biology》：Complex versus Complicated Systems Biology, Universality versus Detailed Modelling

　　

生物系统通常既繁杂（complicated）又复杂（complex）。在前一种方法中，研究者建立一个包含大量参数的模型，以详细描述该系统。后一种方法则侧重于理解生物系统的普适性（universal）方面。在这种情况下，一个适当的简单模型代表了一个普适性类别（universality class）。普适性属性的提取得到了进化鲁棒性（evolutionary robustness）和高维状态中维度约简（dimensional reduction）的支持。将数据驱动的组学（omics）方法与普适性方法进行整合，是系统生物学的一个重要步骤。

1. 复杂系统（Complex）与繁杂系统（Complicated）

生物系统通常兼具复杂性和繁杂性，由多样的组分和相互作用构成。在此需要区分复杂系统与繁杂系统：两者皆非简单系统，但复杂系统具有某种错综复杂的内部秩序，而繁杂系统则缺乏此类有组织的内在结构，其描述依赖于对其多样组分的诸多细节，且无法提取出显式的秩序。

生物系统同时具备复杂与繁杂两方面的特征。研究焦点的选择取决于研究目的：若要理解生命本质或捕捉生物行为必须满足的普适性属性，则需将生命视为复杂系统进行研究；若旨在预测特定行为或针对个别病例设计药物，则需探索繁杂生物系统的细节。这种二分法在系统生物学中体现为两种路径：复杂系统路径关注普适性（Universality）与理解（Understanding），倾向于采用较简单但不过于简化的模型，强调人类直觉的作用；而繁杂系统路径则侧重细节描述（Description），依赖详细且现实的模型，更多借助人工智能（AI）进行处理。

物理学中研究的复杂系统通常由少数变量或规则生成难以简单预期的行为（如混沌动力学），或通过大量相同元素的简单相互作用产生集体行为（如统计物理中的相变）。然而，生物复杂系统似乎具有不同的特征：它们并非由少数变量或规则描述，而是涉及海量不同的组分和多样的相互作用。细胞内通常含有数千种不同的蛋白质、RNA及其他代谢物，且每种分子的数量远小于物理学中的阿伏伽德罗常数。尽管如此，功能却往往相对简单（如信号响应或环境适应）。例如，在适应（adaptation）过程中，尽管简单的双组分反应系统或三基因基序（motif）的无序前馈网络（incoherent feedforward network）即可实现完美适应（perfect adaptation），但生物细胞中的适应通常涉及许多组分或基因，表现为部分适应（partial adaptation），即许多分子水平上升或下降后仅部分回归原始水平，形成一种“集体适应过程”（collective adaptation process）。即使进化可能设计出更优的简单网络基序，生物系统仍常采用这种涉及众多不同组分的通用适应机制。同样，在形态发生（morphogenesis）中，尽管图灵（Turing）的双变量反应扩散系统足以生成条纹图案，但生物发育通常涉及复杂网络结构中众多基因的表达。因此，生物系统的一个特征是“从具有许多不同组分的复杂系统中产生简单行为”，这与典型物理系统形成对比。这种由异质元素产生的集体输出构成了生物功能的基础，并通过进化反馈塑造系统本身，使其包含许多看似不必要但提供抗扰鲁棒性的自由度。

2. 维度约简（Dimensional Reduction）

面对具有众多异质组分的复杂生物系统，如何在组学（omics）方法仅枚举数据之外实现真正的理解？这需要从高维数据中进行约简。物理学中的热力学通过限制平衡态实现了自由度的剧烈约简（如温度、熵、压强）。虽然生物系统处于非热平衡状态，但宏观生物系统通过进化获得了应对内外扰动的鲁棒性（robustness），这种鲁棒性可能对高维细胞内反应动力学施加约束。

生物系统是分层的（分子→细胞→生物体→生态系统），高层行为作为低层单元的集体属性产生，而低层也可通过高层状态的反馈发生可塑性变化，形成“宏-微一致性原则”（macro-micro consistency principle）。微观状态由数千种化学物质的浓度变量或基因表达水平表示，处于高维状态空间。考虑细胞分裂后基本组成得以复制的稳态条件，以及进化鲁棒性对不同环境条件变化的约束，研究发现细胞状态的变化被限制在低维空间内。通过对催化反应网络的细胞模型模拟发现，在给定环境条件下，经过突变和网络进化选择的细胞，其状态变化（由噪声、遗传变化和环境变化引起）被约束在一个低维流形（manifold）上。这种维度约简的起源在于：为了适应扰动，拟合的表型状态必须在高维表型空间中从大多数方向具有强吸引力（即成为吸引子）；然而，若所有方向都强吸引，进化将因状态难以改变而受阻。因此，沿进化方向的表型必须保持可变性，导致表型变化被约束在低维空间中。这一理论已在反应网络模型和基因调控网络模型的进化中得到验证，并在细菌应激反应、蛋白质动力学、发育过程及生物体运动行为等实验中观察到。此外，“松散参数假说”（sloppy-parameter hypothesis）也讨论了高维生物系统中许多参数的无关性。Waddington曾开创性地提出细胞分化过程可由一维或少数维的空间景观表示，支持表型及其发育路径的鲁棒性（homeorhesis），近期动力系统模型也表明发育路径的维度约简有助于生成Waddington景观。进化维度约简为理解高维生物复杂系统提供了可能，并支持构建有效模型。

3. 建模（Modeling）

对生物系统作为复杂系统或繁杂系统的建模需要采取不同策略。繁杂系统路径首先获取组学数据的详细信息，建立尽可能包含细节的模型以拟合高维实验数据，这通常依赖AI处理海量数据。复杂系统路径则不试图建立拟合数据的详细模型，而是构建提取系统普适特征的模型，这类模型力求简单但不过度简化，以捕捉生物复杂性的本质。

统计物理中的“普适性类别”（universality class）概念（源于临界现象研究，指共享共同标度行为的系统范围，由重整化群（renormalization group）理论描述）为此提供了启示。尽管目前成功应用主要限于临界点附近，但其概念可推广至抽象系统细节的粗粒化（coarse-graining）过程。对于生物系统，需要的是针对细胞生长、适应、分化等行为的“定性行为”的重整化群式概念。每个“定性普适性类别”对应于基于某些理论概念（如超循环（hypercycle）、自催化集（autocatalytic set）、少数控制（minority control）、集体适应（collective adaptation）、噪声吸引子选择（attractor selection by noise））共享共同行为的系统类别。已有简单模型被引入以对应这些概念，如Kauffman的布尔网络（Boolean networks）用于细胞分化，催化反应网络模型用于mRNA水平的幂律丰度。如果能定义类似重整化群的粗粒化程序，广泛系统可被映射到这些简单模型上。虽然针对定性普适性类别的“重整化群”尚未建立，但模拟经验暗示了这种框架的可能性。

生物网络通常是进化的结果而非随机的，因此需要考虑进化后果。将动力系统方法与进化相结合（即网络根据动力学输出的表型通过突变和选择而进化），会导致表型的进化维度约简，这与重整化群中的粗粒化类似。另一方面，当前实验积累了海量数据，趋势是借助机器学习工具构建多自由度的繁杂模型，但这存在数据有限性及噪声误差的限制，且黑箱模型难以提供机理洞察。因此，需要将“普适性方法”与源自组学数据的详细模型相结合，以区分相关与无关参数。例如，通过分析组学大数据并提取低维结构，可以剔除无关变量。Kamei等人的拉曼光谱研究显示，大多数细胞内组分的变化被限制在低维流形上，保持了相互一致的“稳态核心”（homeostatic core）。这表明组学数据可用于证明大部分数据是多余的，从而提取普适行为。未来建模研究需利用进化维度约简，从高通量生物数据中提取基本结构，实现数据驱动与普适性方法的整合。