系统性红斑狼疮女性的血清IL-40水平升高，编码基因（C17orf99）的基因间变异与疾病易感性相关

《Human Gene》：Serum IL-40 levels are elevated in women with systemic lupus erythematosus, and intergenic variants of encoding gene ( C17orf99) are associated with disease susceptibility

IL-40水平在系统性红斑狼疮(SLE)患者中显著升高，与C17orf99基因rs2004339和rs2310998多态性相关，这些变异影响疾病易感性和IL-40表达。

　　

作者列表： Rawan A. Nijeeb Adnan A. Aljber Ali H. Ad’hiah

伊拉克巴格达大学科学学院生物技术系

摘要

白细胞介素-40（IL-40）是一种由C17orf99基因编码的新细胞因子，在某些自身免疫性疾病中其产生受到失调。关于它在系统性红斑狼疮（SLE）发病机制中的作用，现有研究结果存在矛盾。此外，C17orf99基因变异对SLE易感性的影响尚未得到充分探讨。因此，本研究设计了一项病例对照研究，使用ELISA试剂盒检测240名女性（120名SLE患者和120名健康对照组女性）的血清IL-40水平。同时，通过实时PCR技术对C17orf99基因的两个基因间变异（rs2004339和rs2310998）进行基因分型，以评估它们与疾病风险的相关性。结果显示，SLE患者的IL-40水平显著高于对照组（中位数[四分位数范围]：20.8 [16.5–33.8] vs. 13.3 [9.6–16.9] pg/mL；p<0.001）。IL-40的曲线下面积（AUC）为0.79，表明该细胞因子在区分患者和对照组方面具有可靠性。IL-40水平与SLE的临床和实验室特征无显著相关性。对C17orf99变异的分析显示，A等位基因和AA基因型（rs2004339）、G等位基因和GG基因型（rs2310998）以及rs2004339A-rs2310998单倍型与SLE风险显著增加（分别为2.66倍、8.27倍、2.46倍、3.73倍和3.37倍）。此外，rs2004339 AA和rs2310998 GG基因型的IL-40水平也高于相应的GG和AA基因型。综上，IL-40在SLE患者中呈上调表达，rs2004339和rs2310998变异与疾病易感性相关，并影响IL-40水平。研究表明IL-40可能在SLE的发病机制中起作用。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种异质性炎症性自身免疫疾病，表现为多种全身性、黏膜皮肤和肌肉骨骼症状（如口腔溃疡、狼疮皮疹、肌痛、关节痛等），并可影响多个器官，如关节、血管、肺和肾脏（Hoi等人，2024年）。女性患SLE的风险高于男性，儿童期比例为3:1，成年期为9–15:1（Dai等人，2025年）。SLE的病因和病理生理机制尚不完全清楚，但有证据表明遗传、内分泌和环境因素起重要作用。这些因素的相互作用可能导致对自身抗原的免疫耐受性丧失（自身免疫反应），这与先天性和适应性免疫功能障碍有关（Ameer等人，2022年）。多种免疫病理途径参与了SLE的发病和进展，最终导致自身抗体的过度产生，例如抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体。同时，补体蛋白（尤其是C3和C4）的生成也失调（Damoiseaux和van Beers，2023年）。研究还发现，参与调控炎症和自身免疫反应的细胞因子在SLE中起病理作用，并与疾病发病机制相关。因此，细胞因子可作为预测SLE和监测疾病活动的实用生物标志物，例如白细胞介素（IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-37和IL-38）、干扰素（IFNs）和肿瘤坏死因子（TNF）-α（Nijeeb等人，2024a，2024b；Rincón-Delgado等人，2021年）。研究还表明B淋巴细胞（产生抗体的细胞）在SLE发病机制中起关键作用，且有证据显示这些细胞在SLE患者中异常激活，其产生的细胞因子可能失调（Feng等人，2020年）。因此，分析与B淋巴细胞功能相关的血清细胞因子水平可能有助于理解SLE的发展（Ortiz-Aljaro等人，2022年）。此外，某些细胞因子基因变异（单核苷酸多态性；SNPs）是SLE的重要风险因素（Nijeeb等人，2024a，2024b）。

IL-40是一种新型细胞因子，2017年被发现是一种低分子量糖蛋白（27 kDa），参与哺乳动物的B淋巴细胞稳态及相关免疫功能（Catalan-Dibene等人，2017年）。在人类中，IL-40由17号染色体开放阅读框99（C17orf99）编码，该基因包含9个外显子，位于17号染色体长臂的17q25.3位置（Gene ID：100141515；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/100141515）。激活的B淋巴细胞是IL-40的主要来源，但胎儿肝细胞和骨髓细胞也能产生IL-40。IL-40的结构分析显示它与任何已知细胞因子家族均无同源性，因此被归类为孤儿细胞因子（Catalan-Dibene等人，2017年）。IL40敲除小鼠的研究表明，IL-40缺乏与IgA水平降低和IgA阳性B淋巴细胞数量减少相关（Catalan-Dibene等人，2018年）。尽管研究有限，但人类研究表明，IL-40在两种自身炎症性疾病（类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）以及2型糖尿病（一种与低度炎症相关的代谢性疾病）中产生失调（Navrátilová等人，2021；Jaber和Adhiah，2023；Nussrat和Adhiah，2023）中表达异常。因此，IL-40被认为是一种与B淋巴细胞相关的细胞因子，可能在这些疾病的炎症和自身免疫反应调节中起作用（Dabbagh-Gorjani，2024年）。最近的研究表明IL-40在SLE的进展和/或疾病活动中的重要性，尽管结果不一。2021年的一项研究未发现SLE患者、骨关节炎患者和对照组之间的IL-40水平有显著差异，但SLE患者的IL-40水平显著低于RA患者（Navrátilová等人，2021年）。Rizzo等人发现，无肾小球肾炎（GN）的SLE患者和对照组之间的血清和尿液IL-40水平无显著差异，而活动性GN患者的IL-40水平较低（Rizzo等人，2022年）。同一作者在后续研究中证实了这些发现（Rizzo等人，2025年）。然而，另有两项研究得出了相反的结果，SLE患者的IL-40水平显著高于对照组（Abdullah和Abed，2023；Al Rubaye等人，2023）。

细胞因子SNPs被认为是影响炎症/自身免疫疾病易感性和细胞因子产生的重要遗传变异（Bhushan和Perumal，2012年）。编码IL-40的C17orf99基因含有大量自然发生的SNPs（https://www.ensembl.org）。据研究人员所知，仅有两项研究探讨了C17orf99基因在人类疾病中的SNPs。研究了C17orf99的两个基因间SNPs（rs2004339和rs2310998），发现rs2004339与RA和急性髓系白血病（AML）的易感性显著相关，这两种疾病都以炎症反应失调为特征（Bani-Wais和Adhiah，2023；Bashi和Adhiah，2024）。这些发现促使我们研究这些SNPs与SLE易感性的关系。

本研究首先分析了SLE患者和健康对照女性的血清IL-40水平，其次重点探讨了两个C17orf99基因间SNPs（rs2004339和rs2310998）在SLE易感性中的作用，最后评估了SNPs对血清IL-40水平及SLE临床和实验室特征的影响。

患者和对照组

2022年1月至11月期间，共有240名女性（120名SLE患者和120名健康对照组女性）参与了这项病例对照研究。患者和对照组在年龄上匹配，两者之间无显著差异（中位数[四分位数范围；IQR：25–75%]：32 [26–43] vs. 34 [28–42]岁；p=0.143）。患者被转诊至巴格达医学教育城进行诊断和/或后续治疗。SLE的诊断遵循美国风湿病学会（ACR）修订的标准。

血清IL-40水平

SLE患者的IL-40水平显著高于对照组（20.8 [IQR：16.5–33.8] vs. 13.3 [IQR：9.6–16.9] pg/mL；p<0.001）（图1A）。ROC曲线分析显示，IL-40的AUC为0.79（95% CI=0.73–0.84；p<0.001），表明IL-40可作为区分SLE患者和对照组的有效指标。在17.3 pg/mL的切点下，IL-40的敏感性为76.7%，特异性为73.3%（图1B）。

讨论

本病例对照研究分析了SLE女性的血清IL-40水平，结果显示患者组IL-40水平显著高于对照组。AUC值为0.79，表明IL-40具有作为区分患者和对照组的生物标志物的潜力。然而，IL-40水平与SLE的临床和实验室参数（如疾病持续时间、BMI、SLEDAI、ANA、抗-dsDNA抗体、C3、C4、BUN、SCR）无显著相关性。

局限性

本研究存在一些局限性：未研究与其他与IL-40功能相关的细胞因子（如IL-4和TGF-β）；也未探讨与rs2004339和rs2310998相关的转录因子。此外，旨在敲低或沉默C17orf99的实验有助于更好地理解IL-40在SLE发病机制中的功能作用。

结论

SLE患者的IL-40水平呈上调表达，rs2004339和rs2310998变异与疾病易感性相关，并影响IL-40水平。研究表明IL-40可能在SLE的发病机制中起作用。

CRediT作者贡献声明

Rawan A. Nijeeb：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、数据分析、概念构建。 Adnan A. Aljber：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、数据管理、方法学设计、调查、数据分析、概念构建。 Ali H. Ad’hiah：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学设计、数据分析、概念构建。

伦理批准

巴格达大学生物技术系（科学学院）和巴格达医学教育城（伊拉克卫生和环境部）的伦理委员会分别于2021年11月20日和2022年1月16日批准了该研究方案（参考编号：CSEC/1121/0078和CSEC/1124/0078）。所有参与者均被告知研究目的并签署了书面同意书。

声明

本研究中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。

资助

本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢巴格达医学教育城的医务人员在本研究中的协助与合作。