年龄和病毒复制是导致长期接受治疗的感染者出现炎症及T细胞功能障碍的主要原因，而非病毒垂直传播——这一结论来自Prestigio注册研究的数据

《AIDS》：Age and viral replication, not vertical HIV acquisition, drive inflammation and T-cell dysfunction in heavily treatment experienced: data from the Prestigio Registry

HIV重度治疗经验者（HTE）的垂直传播（VT）与水平传播（HT）免疫紊乱差异主要与年龄和病毒复制相关，而非传播方式本身。研究发现VT组IL-6水平较低且与年龄正相关，而T细胞激活/耗竭标志物在VT和HT中均高于无HIV对照组，且主要与未控制的病毒复制相关。衰老相关CD57+ T细胞在HT中显著升高。研究强调年龄和病毒活跃是驱动免疫失调的核心因素，需针对性管理非感染性合并症。

　　

摘要通俗语言总结

---

经过大量治疗的HIV感染者（HTE）具有较高的炎症负担，对于那些通过垂直传播（VT）感染HIV的人来说，由于终身暴露于病毒，这种炎症负担可能会进一步增加。我们评估了通过VT或水平传播（HT）感染的HTE患者的炎症情况以及T细胞的激活/耗竭/衰老程度。研究发现，VT组的 interleukin-6（IL-6）水平较低，并且与年龄呈正相关。HTE组的T细胞功能障碍比未感染HIV的人（PWOH）更严重，这主要是由病毒血症引起的。炎症失调的主要原因是年龄和病毒复制，而不是传播方式。

通俗语言总结本研究探讨了经过大量治疗的HIV感染者（HTE）的免疫系统问题，比较了从出生时就被感染（垂直传播，VT）和在生命后期被感染（水平传播，HT）的人。研究人员测量了炎症指标（包括IL-6）和T细胞的激活、耗竭及衰老情况，并将结果与未感染HIV的人（PWOH）进行了对比。VT组的IL-6水平较低，并且随年龄增长而升高。总体而言，HTE组的T细胞功能障碍比PWOH组更严重，尤其是在病毒持续复制的情况下（病毒血症的VT和HT）。结果表明，炎症失调的主要原因是年龄和病毒复制，而非传播方式。

具有HIV的HTE患者（PWH）指的是那些携带多重耐药病毒的患者^[1]。对多种抗逆转录病毒药物的耐药性严格依赖于治疗不足，这可能导致HIV的活跃复制^[2]。缺乏病毒控制与高水平的炎症有关^[3]，而炎症是临床进展的已知原因^[4]。值得注意的是，即使在病毒被抑制的情况下，残留的炎症仍然存在，并且与非传染性并发症的发展有关^[5]。根据我们团队的最新数据，血浆中的炎症负担呈分层分布：病毒血症的HTE患者炎症负担最高，无病毒血症的HTE患者炎症负担中等，而无耐药性的病毒被抑制的PWH患者炎症负担最低^[6]。这些结果表明，无论HIV RNA载量如何，HTE患者都有更高的非传染性并发症风险。具有垂直传播（VT）的PWH患者更容易出现治疗依从性挑战，从而增加产生抗逆转录病毒药物耐药性的风险^[7,8]。此外，这种人群长期暴露于HIV可能会引发全身性炎症^[9]，并在较年轻时促进并发症的发生^[10]。综合这些观察结果，我们推测通过垂直途径感染HIV的HTE患者比通过水平途径感染HIV的HTE患者具有更严重的炎症和T细胞功能障碍。

本文为机器生成，可能存在不准确之处。常见问题解答

具有HIV的HTE患者（PWH）是指那些携带多重耐药病毒的患者^[1]。对抗多种药物类别的抗逆转录病毒耐药性主要与治疗不足有关，这可能导致HIV的活跃复制^[2]。缺乏病毒控制与高水平的炎症相关^[3]，而炎症是临床进展的已知原因^[4]。值得注意的是，即使在病毒被抑制的情况下，残留的炎症仍然存在，并且与非传染性并发症的发展有关^[5]。根据我们团队的最新数据，血浆中的炎症负担呈分层分布：病毒血症的HTE患者炎症负担最高，无病毒血症的HTE患者炎症负担中等，而无耐药性的病毒被抑制的PWH患者炎症负担最低^[6]。这些结果表明，无论HIV RNA载量如何，HTE患者都有更高的非传染性并发症风险。具有垂直传播（VT）的PWH患者更容易出现治疗依从性挑战，从而增加产生抗逆转录病毒药物耐药性的风险^[7,8]。此外，这种人群长期暴露于HIV可能会引发全身性炎症^[9]，并在较年轻时促进并发症的发生^[10]。综合这些观察结果，我们推测通过垂直途径感染HIV的HTE患者比通过水平途径感染HIV的HTE患者具有更严重的炎症和T细胞功能障碍。

具有VT和HT的HTE患者均来自Prestigio登记册^[11]。所有患者都对核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和/或整合酶抑制剂具有耐药性。根据采样时的病毒学状态，参与者被进一步分为病毒被抑制（病毒载量VL < 50 cp/ml）和病毒血症（VL > 200 cp/ml）两组，如图1所示^a。记录了研究人群的人口统计和临床特征。使用倾向评分来匹配VT和HT组在性别、HIV感染持续时间、CD4⁺ T细胞最低值和血浆HIV RNA载量方面的差异。

图1：

HIV传播组的免疫学和炎症特征。

通过细胞计量珠阵列检测了多种血浆细胞因子和趋化因子[GM-CSF、干扰素γ（IFN-α）、IFN-γ、白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12p70、IL-17A、肿瘤坏死因子α（TNF-α）；sCD14则按照制造商的说明通过ELISA方法检测。

通过流式细胞术检测了CD4⁺和CD8⁺ T细胞表面的衰老（CD57）、激活（HLA-DR/CD38）和耗竭（PD-1/TIGIT）标志物，以评估T细胞功能障碍。为了提供对比基准，选择了8名未感染HIV的个体（PWOH），他们在年龄和性别上与研究组相匹配。这些对照组反映了两组患者的年龄分布（4名与较年轻的VT组匹配，中位年龄31岁；4名与较年长的HT组匹配，中位年龄50岁）。总体而言，对照组的年龄与两组HTE患者没有显著差异（P = 0.3）。

使用Kruskal–Wallis检验和Mann–Whitney检验进行比较。对于分类变量（以百分比表示），使用Spearman相关性分析来分析采样时的年龄与炎症标志物之间的关系。数据使用GraphPad Prism 10.2.1进行分析。

共招募了16名VT患者和16名HT患者（表S1，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。每组中有8人的病毒载量无法检测到（HIV RNA < 50拷贝/ml），8人的病毒载量可检测到（HIV RNA > 200拷贝/ml）。两组中女性比例均为62.5%。VT组患者的年龄小于HT组患者（31岁，IQR 27–33岁 vs. 56岁，IQR 54–59岁；P < 0.0001），但两组的HIV感染持续时间相似（31岁，IQR 27–33岁 vs. 30岁，IQR 25–32岁；P = 0.7）。病毒被抑制的总持续时间（VL < 50 cp/ml；P = 0.7）和病毒血症持续时间（VL > 200 cp/ml；P = 0.8）在VT组和HT组之间没有显著差异（表S1，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。在并发症方面，水平传播组的HIV感染者比垂直传播组的HIV感染者更容易出现高血压（表S1，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。在采样时，VT组和HT组之间的CD4⁺ T细胞最低值和绝对计数没有统计学上的显著差异。

VT组的IL-6水平低于HT组（0.526 pg/ml，IQR 0–2.85 vs. 2.198 pg/ml，IQR 0.94–6.17；P = 0.04，图1b）。然而，按病毒血症分层后，VT组和HT组之间的IL-6水平没有显著差异。其余细胞因子在两组之间水平相当，除了VT组的IL-10水平总体较低（P = 0.08），以及在HIV RNA > 200 cp/ml的VT组中IL-10水平更低（0 pg/ml，IQR 0–0 vs. 13.5 pg/ml，IQR 0–28.1；P = 0.06）。

除了IL-6与年龄呈正相关（r = 0.362，P = 0.04，图1c）外，血浆细胞因子与人口统计或病毒-免疫学参数之间没有显著相关性。

VT组和HT组在CD4⁺和CD8⁺ T细胞功能障碍方面没有差异。然而，与未感染HIV的个体（PWOH）相比，VT组和HT组的CD8⁺HLA-DR⁺CD38⁺表达水平更高（PWOH：0.4%，IQR 0.2–0.9；VT：1.9%，IQR 1.1–8.5；P = 0.001；HT：1.7%，IQR 1.3–4.8；P = 0.001，图1d），PD-1⁺TIGIT⁺CD4⁺表达水平也更高（PWOH：0.5%，IQR 0.3–0.9；VT：2.4%，IQR 0.7–4.7；P = 0.001；HT：1.4%，IQR 0.9–2；P = 0.02，图1e），CD8⁺表达水平也更高（PWOH：0.3%，IQR 0.1–0.5；VT：1.1%，IQR = 0.4–3.4；P = 0.02；HT：1%，IQR 0.7–3；P = 0.01，图1f）。同样，HT组中衰老的CD57⁺CD4⁺ T细胞比例也高于PWOH组（7.8%，IQR 5.4–15.4 vs. 3.4%，IQR 2.6–7.9；P = 0.03，图1g）。在病毒血症的VT和HT亚组中，这些发现得到了验证，这些亚组的CD4⁺和CD8⁺ T细胞中HLA-DR⁺CD38⁺表达水平更高（图S1A，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750；图S1B，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750），以及PD-1⁺TIGIT⁺表达水平也更高（图S1C，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750；图S1D，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。相比之下，在病毒被抑制的组中，只有HT组的CD8⁺细胞中激活的（1.6% IQR 0.9–1.7 vs. 0.4% IQR 0.2–0.9，P = 0.003，图S1E，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）和耗竭的表型（1% IQR 0.7–1.2 vs. 0.3%，IQR 0.1–0.5，P = 0.04，图S1F，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）比例更高。当按年龄对PWOH对照组进行分层时，无论是年轻组还是年长组，T细胞功能障碍标志物都显著低于VT组和HT组，这证实了PWH组总体上具有更严重的T细胞功能障碍（图S1G–L，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。

没有发现T细胞表型与人口统计或病毒-免疫学参数之间的关联。

与之前的研究一致，这些研究表明年龄在驱动HTE患者的炎症中起着核心作用^[12,13]，我们的发现表明，在HTE背景下，衰老而非HIV的传播方式与炎症密切相关。VT组患者的年龄明显小于HT组，这可能是观察到的炎症标志物差异的部分原因。IL-6是最显著的与年龄相关的标志物，这与炎症老化（inflammaging）的概念一致，而TNF-α在较年长的HT患者中仅表现出非显著趋势，这可能反映了个体间基线血浆水平的差异^[13]。这些观察结果提示，在解释VT组和HT组之间的差异时，应仔细考虑年龄因素。VT组和HT组在HIV感染持续时间上进行了匹配（两组的中位感染持续时间均为30年；表S1，补充数字内容，https://links.lww.com/QAD/D750）。虽然年龄似乎是该队列中炎症的主要驱动因素，但长期的HIV暴露也可能导致炎症负担，表明衰老和累积的感染都可能影响经过大量治疗的个体的免疫激活。

值得注意的是，尽管HTE中的T细胞功能障碍主要是由病毒血症引起的，这突显了病毒复制在T细胞稳态失衡中的关键作用^[9]，但无病毒血症的HT组显示出更高的HLA-DR⁺CD38⁺和PD-1⁺TIGIT⁺CD8⁺ T细胞表达水平，这可能也反映了他们较老的年龄。

我们研究的一个局限性是VT组和HT组之间的年龄差异，这可能部分影响了某些炎症标志物。此外，关于HTE中的T细胞功能障碍的数据应在没有病毒失败史的病毒被抑制的PWH患者中进一步详细分析。

总体而言，本研究表明，通过垂直途径感染HIV的HTE患者并不比通过水平途径感染HIV的HTE患者具有更严重的免疫失调。鉴于年龄和病毒复制在多重耐药背景下驱动炎症失衡的关键作用，我们的发现强调了完全抑制HIV病毒以及仔细管理所有年龄段HTE患者的非传染性并发症的必要性。

致谢

部分内容在2023年7月23日至26日在澳大利亚布里斯班举行的第12届IAS HIV科学会议上发表。

利益冲突

不存在利益冲突。