综述：最近的噻吩并嘧啶骨架合成的绿色方法：综述（2007–2025）

《RSC Advances》：Recent green approaches for the synthesis of thienopyrimidine scaffolds: an overview (2007–2025)

　　

噻吩并嘧啶（Thienopyrimidines）被视为嘌呤生物电子等排体（purine bioisosteres），因其由噻吩环与嘧啶稠合而成。噻吩并嘧啶存在三种异构形式：噻吩并[2,3-d]嘧啶（thieno[2,3-d]pyrimidines）、噻吩并[3,2-d]嘧啶（thieno[3,2-d]pyrimidines）和噻吩并[3,4-d]嘧啶（thieno[3,4-d]pyrimidines）。由于其广泛的药理和生物活性，它们在药物发现中备受关注。数种含有噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）骨架的药物已上市销售，而其他一些则尚处于实验和开发阶段。绿色化学（green chemistry），亦称可持续化学（sustainable chemistry），旨在最小化化学产品和工艺对环境的影响。因此，应用绿色技术已成为有机化学中的必然要求。本综述讨论了利用各种绿色技术（包括微波辅助合成（microwave-assisted synthesis）、绿色溶剂（green solvents）、一锅反应（one-pot reactions）、无溶剂反应（solvent-less reactions）和催化（catalysis））获取噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）骨架的不同合成方法，这些方法发表于2007年至2025年间。此外，还简要概述了传统合成路线。本综述强调了绿色化学在促进如噻吩并嘧啶（thienopyrimidines）等生物活性杂环化合物合成中的日益重要性。

**1. 引言（Introduction）**

**1.1 绿色化学（Green chemistry）**
绿色化学的定义由美国环境保护署（EPA）提出，指通过设计对环境无害的化学产品和工艺来预防污染的化学。它旨在最小化化学产品和工艺的环境影响，遵循12条原则，包括使用可再生资源、减少能源浪费、减少有害化学品以及使用更安全的溶剂。绿色化学的核心目标是创造环境安全的化学工艺，确保产品在使用后降解为无害组分。近年来，工业和化学研究领域聚焦于开发生态友好的绿色反应。与传统方法相比，绿色化学可减少废物和副产物的产生，为满足医疗部门需求提供有前景的途径。采用的绿色技术包括微波辅助技术（microwave-assisted techniques）、使用绿色溶剂（green solvents）的合成、催化（catalysis）、无溶剂合成（solvent-less synthesis）和一锅反应（one-pot reactions）。

**1.1.1 微波辅助技术（Microwave-assisted technique）**
微波辅助有机合成（MAOS）已成为绿色化学中的重要技术。它在药物发现研究中极具价值，因其高效、快速，并适用于化合物库的自动化平行合成。与热解法相比，微波辅助合成可显著缩短多孔物质（如金属有机框架（MOFs））的合成时间（从数天缩短至数分钟），并加速成核过程。该方法避免使用有害溶剂，且合成的MOFs功能性更优，凸显了该技术在未来发展中的关键作用。

**1.1.2 绿色溶剂（Green solvents）**
绿色溶剂是对环境无害、可持续的传统溶剂替代品。水是最佳绿色溶剂，丰度高、无毒，可在温和条件下进行反应而不产生有害废物。乙醇因其可生物降解性和可再生性也是重要绿色溶剂。二甲基亚砜（DMSO）因高溶解能力、低温反应能力而被用于减少能源消耗和有害溶剂使用。离子液体（ionic liquids）由阳离子和阴离子组成，室温下呈液态，具有低易燃性、低蒸气压、高热稳定性和化学稳定性及可回收性等优点，是传统挥发性溶剂的高价值替代品。

**1.1.3 催化（Catalysis）**
催化在绿色化学中起关键作用，可降低能耗、促进温和反应并提高选择性。催化剂是一种能加速反应而不被消耗的物质，可在多轮过程中重复使用。催化剂的种类包括路易斯酸（Lewis acids）、质子（H⁺）、金属以及有机金属络合物（organometallic complexes）。

**1.1.4 无溶剂技术（Solvent-less technique）**
无溶剂反应是一种减少废物和副产物产生的绿色方法，避免使用传统挥发性溶剂。该方法可在短时间内获得高产率，并简化分离和后处理过程。许多无溶剂反应可通过超声、微波辐照（MWI）、红外和紫外-可见辐照、研磨和碾磨等技术实施，从而减少废物、能耗和反应时间。

**1.1.5 一锅技术（One-pot technique）**
一锅反应又称多组分反应（MCRs），是高效策略，允许多种反应物在同一反应瓶中同时反应。该技术可在保持官能团完整性的同时，通过简单路线高效制备目标产物，缩短反应时间并避免因使用保护基和顺序反应而产生的废物。绿色化学指标如原子经济性（AE）、过程质量强度（PMI）和环境因子（E-factor）用于评估合成方法的绿色程度。AE是产物分子量与所有反应物分子量之比，理想值为100%；PMI是总原料质量与产品质量之比，理想值为1；E-factor是废物质量与目标产品质量之比，理想值为0。噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）作为含氮杂环化合物，具有抗癌、抗感染、抗氧化、抗菌和抗结核等多种生物活性。临床阶段和上市药物包括 relugolix（TAK-385）、PRX-08066、apitolisib（GDC-0980）、pictilisib（GDC-0941）、fimepinostat（CUDC-907）和 olmutinib，这些均含有噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）骨架。

**2. 噻吩并嘧啶衍生物的合成（Synthesis of thienopyrimidine derivatives）**

**2.1 传统合成（Conventional synthesis）**
传统合成主要通过 Gewald 反应提供关键前体，例如 2-氨基噻吩-3-羧酸酯（2-aminothiophene-3-carboxylate）、2-氨基噻吩-3-甲酰胺（2-aminothiophene-3-carboxamide）或 2-氨基噻吩-3-甲腈（2-aminothiophene-3-carbonitrile）。具体路径包括：与乙酸酐反应后用肼环化；通过异硫氰酸酯中间体与取代苯胺反应后环化；与异硫氰酸酯反应生成硫脲衍生物后环化得到2-巯基-噻吩并嘧啶-4-酮；与甲脒乙酸盐或甲酰胺反应生成噻吩并嘧啶酮；以及通过2-氨基噻吩-3-甲酰胺与取代苯甲醛在乙酸或DMSO中反应，或与原甲酸三乙酯（TEOF）和乙酸酐反应。另外，2-氨基噻吩-3-甲腈可与脂肪族酸和POCl₃、甲酸和硫酸或仅甲酸反应。然而，这些传统方法因使用有害溶剂、高能耗和废物产生而对环境造成负面影响。

**2.2 绿色合成（Green synthesis）**

**2.2.1 使用微波技术（Using microwave technique）**
微波技术应用于噻吩并嘧啶合成的各步骤。例如，Song 等人（2012）使用三氟乙酸（TFA）在微波辐照下环化2-氨基噻吩-3-甲腈，随后氯化和亲核取代，获得高产率（82-91%）和高原子经济性（AE 90.8%）。Poojari 等人利用2-氨基噻吩-3-甲酰胺与各种酸在丙基膦酸酐（T3P）和三乙胺（TEA）存在下进行一锅反应，20分钟即获得4-羟基噻吩并嘧啶，产率最高达99%，AE为88.1%。Soares 等人通过微波诱导热解得到4-乙氧基噻吩并嘧啶，产率46%但AE高达93.5%，PMI为1.04，E-factor为0.04。Di Fruscia 等人采用Gewald缩合和微波辅助环化合成噻吩并嘧啶酮，用于帕金森病研究。Gill 等人通过Gewald反应、环化和氯代，5-9分钟完成，产率和纯度均优于传统方法。Wang 等人微波辅助环化得到噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，产率76%，但PMI和E-factor较高（2.4和1.4）。Sureja 等人用Al₂O₃和POCl₃在微波下2-4分钟合成了2,5,6-取代噻吩并嘧啶酮，产率78-90%。2018年和2020年，研究者开发了含4-甲基哌啶催化的Gewald反应和微波辅助Dimroth重排，获得71-95%产率的N-取代噻吩并嘧啶-4-胺。

**2.2.2 使用绿色溶剂（Using green solvents）**
Han 等人（2015）在N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶剂中、氩气保护下合成5-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇，NMP具有高极性、低粘度、热稳定性等优点。Li 等人使用离子液体[HDBN⁺][TFE^?]和CO₂（廉价可再生碳源）合成噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，产率94%，AE=100%，PMI=1，E-factor=0。

**2.2.3 一锅合成（One-pot synthesis）**
Cohen 等人（2014）通过一锅反应合成2-(叔丁基氨基)-6-(对甲苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，中间体不分离，最终产率良好，具有抗疟活性。Abaee 等人（2017）开发了四组分一锅Gewald反应（环己酮、丙二腈、硫磺、苯甲腈），50°C 3小时得到2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，产率95%，AE 75.35%，PMI 1.3，E-factor 0.3。Wilding 等人在惰性条件下通过一锅法从4-氯嘧啶得到2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。Shi 等人（2019）将苯乙酮、氰乙酸乙酯、硫磺和甲酰胺在DEA和L-脯氨酸催化下于170°C一锅反应6小时，得到5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，AE 73.5%，PMI 2.5，E-factor 1.5。同年，Shi 等人使用Na₂HPO₄和三苯基膦（PPh₃）催化一锅反应合成5,6-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，产率最高96%，AE 80.8%，PMI 1.3，E-factor 0.3。还有一锅多组分合成吡咯并[1,2-α]噻吩并[3,2-e]嘧啶的报道。

**2.2.4 催化剂辅助合成（Catalyst-assisted synthesis）**
Davoodnia 等人（2007）使用12-钨磷酸（H₃PW₁₂O₄₀）在乙醇中催化2-氨基噻吩-3-甲酰胺与原酸酯环化，反应时间从130-170分钟缩短至20-30分钟，产率从56-68%提高至69-82%。Bakavoli 等人采用Gewald反应后经碘催化与芳醛反应合成2-芳基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶，PMI 1.1，E-factor 0.1，AE 89.6%。一项有机催化方法利用邻萘醌（o-NQ1）和TFA合成2-苯基苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，克服了传统高温金属催化缺陷。类似地，2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮也可通过邻萘醌催化或碘催化合成，AE 82.2%，PMI 1.2，E-factor 0.2。

**2.2.5 室温合成（Synthesis at room temperature）**
Narender 等人（2016）在室温下用肼和乙醇搅拌过夜环化2-取代氨基噻吩并[2,3-c]吡啶-3-羧酸酯，得到噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率65-71%。2019年，研究者通过2-氨基噻吩衍生物与甲酰胺在室温下环化，或通过乙酰化、与α-溴酮反应，得到7-取代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，产率60-65%，AE 75.2%。

**2.2.6 混合绿色技术合成（Synthesis through hybrid green techniques）**
Davoodnia 等人通过一锅碱催化环缩合2-氨基噻吩-3-羧酸酯与芳基异氰酸酯，得到3-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,3-二酮。另一项研究将2-氨基噻吩-3-羧酸酯与不同芳胺和TEOF在微波辐照和醋酸锌（Zn(OAc)₂）催化下反应，5分钟内获得72-95%产率。2017年，通过Gewald反应（微波增强）生成邻氨基酯中间体，再经对甲苯磺酸（p-TSA）水合物在甲醇中室温催化环化，合成3-羟基噻吩并[2,3-d]嘧啶，AE 93.9%，PMI 1.06，E-factor 0.06，且具有抗病毒活性。Ghayour 等人使用氧化锌-氧化铈（ZnO–CeO₂）纳米复合物催化2-氨基噻吩-3-甲酰胺与芳醛在无溶剂条件下缩合，产率95%，AE 93.4%，PMI 1.07，E-factor 0.07。Shyyka 等人通过热活化四唑环转环合反应，在无溶剂条件下150-160°C反应35-40分钟，得到具有抗癌活性的2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶，产率84-89%。

**3. 结论与未来展望（Conclusion and future insights）**
噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）骨架是药物发现中的重要先导化合物。开发环境友好的合成替代方案有助于减少废物和污染。本综述概述了不同绿色原理及其在噻吩并嘧啶（thienopyrimidine）合成中的应用，包括微波辐照、绿色溶剂、催化、无溶剂和一锅技术。尽管取得了显著进展，但仍需在选择性、效率和可扩展性方面进一步提升。未来研究应聚焦于使用可再生原料和生物催化剂，以及同时结合多种绿色技术以减少能耗、反应时间和成本。本综述旨在帮助药物化学家通过生态友好方法设计新型噻吩并嘧啶（thienopyrimidines），避免传统污染方法。