《Cancers》：Pathogenesis, Diagnostic Pathways, and New Therapeutic and Nutritional Strategies for Pancreatic Cancer-Associated Cachexia
Wiktoria Klus,
Jagoda Ossowska,
Katarzyna Kowalcze,
Anna Kiliszczyk and
Agnieszka Paziewska
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这篇综述系统探讨了胰腺癌相关恶病质（CAC）这一复杂的多器官代谢综合征。文章详述了其由肿瘤-宿主互作（释放GDF-15、PTHrP等）驱动的全身性炎症和代谢失调发病机制，总结了当前基于体重、BMI、肌肉减少症（Sarcopenia）和新兴生物标志物（如GDF-15）及人工智能的诊断路径。综述强调，尽管欧美尚无专门批准的CAC药物，但目前的治疗依赖于包括低剂量奥氮平、营养支持、运动及针对GDF-15通路（如ponsgromab）的靶向疗法在内的多模式支持治疗，并指出早期诊断和个体化干预是改善这类高风险患者生存和生活质量的关键。
胰腺癌相关恶病质：发病机制、诊断路径与治疗策略
1. 引言
恶病质，源自希腊语“kakos hexis”（意为“糟糕的状态”），是多种疾病的综合征，癌症尤其是晚期癌症是其重要病因之一。癌症相关恶病质（CAC）被定义为一种以骨骼肌质量进行性丧失（伴或不伴脂肪组织减少）为特征的综合征，其无法被常规营养支持完全逆转，并导致进行性功能损害。据估计，全球每年约有200万人死于恶病质，约占癌症相关死亡的30%。在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，恶病质尤其常见，影响高达80%的患者，严重降低了其生活质量和对肿瘤治疗的反应性。胰腺癌（PC）进展迅速，早期转移，对抗癌治疗耐药，其生存率低，而发病率逐年上升。理解CAC的发病机制和治疗选择，对于延长患者生存、改善生活质量至关重要。
2. 癌症相关恶病质——症状
CAC以严重的去脂体重消耗为特征，包括非自主体重下降和骨骼肌消耗（肌肉减少症），可伴或不伴脂肪组织减少。它不仅仅是营养缺乏，更是一种全身性、多器官综合征。除了脂肪和肌肉组织的消耗，这种组织丧失还可累及重要器官和骨骼，表现为心脏萎缩（心脏恶病质）。CAC加速胰腺癌进展，导致更具侵袭性的临床病程，并引发一系列并发症，如肌肉萎缩、心律失常、呼吸肌无力及严重免疫抑制，从而增加住院风险、降低总生存率。此外，CAC还会导致深度的神经精神症状，全身性炎症（如IL-6）可直接抑制大脑中的多巴胺信号传导，导致明显的生物性冷漠、动机丧失和疲劳。
3. 癌症相关恶病质——发病机制
CAC涉及复杂的代谢重编程和失调，由炎症和肿瘤-微环境相互作用驱动。其特征是摄食减少和静息能量消耗（REE）增加。这些代谢改变是由肿瘤来源的分解代谢介质、神经内分泌应激反应和持续性全身炎症协同作用驱动的。癌症细胞通常会发生从氧化磷酸化到胞质糖酵解（瓦伯格效应）的代谢转换，增加了机体对葡萄糖的依赖，导致从肌肉和脂肪组织中动员葡萄糖前体，如果持续存在，将导致体重减轻和肌肉萎缩。这些变化由肿瘤细胞和机体免疫细胞分泌的促炎细胞因子介导，关键因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、TGF-β以及多种白细胞介素（IL-6, IL-1β）。它们刺激脂质储存消耗和肌肉降解，并引起全身性炎症，结合营养不良，最终导致恶病质。
近年研究表明，神经内分泌系统，特别是下丘脑，在食欲和能量消耗调控中起关键作用。在CAC中，全身炎症通过抑制刺激食欲的NPY/AgRP神经元和激活抑制食欲的POMC/CART神经元，导致厌食症。激素如胃饥饿素（Ghrelin）和瘦素（Leptin）也参与食欲调节。生长分化因子15（GDF-15）是近年备受关注的介质，其水平在CAC患者中升高，通过与中枢神经系统的GFRAL受体相互作用，诱导呕吐、恶心和厌食，成为潜在的治疗靶点。
慢性胰腺外分泌功能不全（EPI）是胰腺癌常见的并发症，由消化酶分泌减少或异常导致严重吸收不良，加剧负能量平衡，表现为腹痛、脂肪泻、非自愿体重下降和脂溶性维生素缺乏。继发性糖尿病（3c型）进一步导致“代谢性饥饿”状态。所有这些因素共同促成了胰腺癌中的恶病质，并对治疗预后产生负面影响，包括降低治疗耐受性、增加毒性及削弱抗癌疗法（包括免疫检查点抑制剂）的疗效。某些疗法（如铂类化疗）本身会增加循环中的GDF-15水平，加剧恶病质症状。
4. 癌症相关恶病质——诊断路径
恶病质的传统诊断标准包括：6个月内非自愿体重减轻超过5%，或身体质量指数（BMI）低于20 kg/m2，或在伴有肌肉减少症时体重减轻超过2%。然而，有研究指出，基于计算机断层扫描（CT）的身体成分分析可能更精确，因为传统的体重标准可能漏诊部分患者。
在常规实验室检查中，用于评估营养状况的传统指标包括总蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等。然而，现代评估更倾向于共识框架（如全球营养不良领导倡议GLIM标准）和基于炎症的复合评分，如改良格拉斯哥预后评分（mGPS）和C反应蛋白-白蛋白比值（CAR），这些具有更高的预后价值。新兴生物标志物，如GDF-15、IL-6、以及肌酐-胱抑素C比值（用于评估肌肉减少症），也显示出潜力。但这些标志物需结合临床发现进行解读。
目前，多种营养筛查工具被推荐使用，包括微型营养评估（MNA）、通用营养不良筛查工具（MUST）、营养不良筛查工具（MST）和营养风险筛查2002（NRS 2002）。这些工具通常评估非自愿体重减轻和食物摄入量。GLIM是一个相对较新但广泛接受的诊断框架，包含表型标准（体重减轻、低BMI、肌肉质量减少）和病因学标准（炎症、食物摄入减少）。在胰腺癌患者中，GLIM和患者主观整体评估（PG-SGA）是识别营养不良的可靠工具。然而，目前尚无单一的“金标准”用于胰腺癌相关恶病质的早期检测，最佳方法是结合营养、人体测量学（如CT）、功能和生化评估。
人工智能（AI）正逐步应用于恶病质和预恶病质的早期识别。监督机器学习算法可以利用临床变量（如食欲变化、臂围、高密度脂蛋白浓度、CAR）进行有效筛查。深度学习框架应用于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）图像，可以实现骨骼肌和脂肪组织的精确分割，从而纵向监测身体成分变化。
5. 癌症相关恶病质——管理
由于CAC由多种机制发展而来，其治疗或预防需采取多模式方法，结合营养、体育和药物治疗。
手术干预：恶病质是胰腺癌手术管理中的关键病理生理状态，是决定肿瘤可切除性和患者能否承受大手术的基本生物学因素。术前体重减轻≥6%与显著较差的无复发生存期和总生存期相关。CAC相关的全身炎症反应会损害免疫功能，增加术后并发症（如胰瘘、手术部位感染）的风险和死亡率。因此，术前营养筛查和康复对于降低手术风险、改善预后至关重要。营养支持应尽早开始，并管理胰腺外分泌功能不全（PEI）。
药物治疗：目前，在欧洲和美国，尚无官方批准的专门治疗CAC的药物。最新指南推荐低剂量奥氮平以改善食欲和增加体重。历史上和近年来的许多临床试验评估了多种药物的效果，包括：
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大麻素（THC）、甲地孕酮、二十碳五烯酸（EPA）：早期研究显示对食欲有一定改善，但作为单药疗法未显示出持续的功能或生存获益。
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选择性雄激素受体调节剂（SARM）如enobosarm：可增加去脂体重，但对肌肉力量的改善未达到临床有意义的阈值。
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胃饥饿素受体激动剂阿那莫林（Anamorelin）：在日本被有条件批准用于某些癌症的CAC，可增加体重和去脂体重，改善食欲，但对生活质量、肌肉力量或总生存期的改善证据不足，未在欧美获批。
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米氮平：可改善食欲和癌症相关症状，但未能证明对肌肉力量、体重或生活质量有可测量的益处。
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姜黄素：临床前和早期临床研究显示其具有抗炎和抗癌潜力，但对肌肉力量和身体成分的影响不一致。
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针对GDF-15的单克隆抗体ponsgromab：Ⅱ期试验表明，阻断GDF-15可导致体重增加并缓解CAC症状，但其长期疗效（改善肌肉力量、功能能力和生存）仍有待证实。
总的来说，尽管许多药物在改善食欲、体重或特定生物标志物方面显示出积极效果，但它们反复未能证明在肌肉力量、身体功能或生活质量方面有稳健、一致的改善，这是CAC疗法获得批准的主要临床和监管障碍。
营养支持：营养干预是CAC多学科治疗策略的基本组成部分，但其本身不能逆转恶病质，重点是抑制体重减轻和帮助维持肌肉质量。欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）指南强调，对于有恶病质风险或正在接受强化肿瘤治疗的患者，应实现每日1.5-2.0 g/kg的高质量完全蛋白质摄入，以支持肌肉蛋白质合成。ω-3脂肪酸可能通过抑制促炎细胞因子来减少炎症，但其在恶病质患者中的应用证据尚不充分。
对于诊断为PEI的胰腺癌患者，应接受胰酶替代疗法（PERT）。PERT可显著改善脂肪和蛋白质的吸收，减轻EPI相关症状，对体重、营养状况、生活质量产生积极影响，并与更长的总生存期相关。研究显示，接受PERT的患者一年死亡率较低。然而，PERT存在处方不足的问题，通常是由于EPI诊断不足和跨学科协调不畅。早期启动PERT和营养优化对于改善治疗耐受性和减少并发症至关重要。
肠道微生物组在CAC中的作用：胰腺癌相关的肠道菌群失调会损害肠道屏障完整性，促进微生物易位和慢性炎症。研究发现，胰腺癌患者的肠道、唾液和血液微生物组成与健康人存在差异。在恶病质患者中，变形菌门、肠杆菌科、韦荣球菌属等细菌更为常见，而粪便短链脂肪酸浓度较低。微生物组组成和代谢组可以调节抗肿瘤免疫功能，影响肿瘤治疗的反应。微生物组分析有潜力作为非侵入性诊断生物标志物，而调节微生物组可能是未来预防和管理恶病质的一种策略。
体育锻炼：体育锻炼是CAC治疗的一部分，侧重于改善肌肉代谢和保持/增加肌肉质量。运动可以刺激蛋白质合成途径，同时抑制蛋白质分解，从而阻止骨骼肌流失。它还有助于稳定体重、提高力量、改善生活质量，并可能通过释放抗炎细胞因子（如IL-10）来调节免疫反应，对抗驱动CAC分解代谢的IL-6/TNF-α轴。基于临床研究，运动计划可包括每周2-3次、适合患者状况的有氧运动（如固定自行车、跑步机，20-30分钟）或抗阻运动（弹力带/自重），或两者结合。
7. 结论与未来方向
胰腺导管腺癌（PDAC）与癌症相关恶病质（CAC）的发生密切相关，后者是一种多层面的代谢综合征，显著损害生活质量，并且仍然是发病率和治疗失败的主要决定因素。CAC是一种动态的、毁灭性的全身综合征，由肿瘤来源的分解代谢因子、持续性全身炎症和深度的神经内分泌失调协同驱动。
尽管我们在理解恶病质的分子触发因素（如IL-6、TNF-α、GDF-15）方面取得了重大进展，但在实验室发现与临床实践应用之间仍存在关键的转化差距。我们目前缺乏经过验证的高灵敏度生物标志物来识别预恶病质状态——这是代谢干预可能真正有效和可逆的唯一阶段。
未来的PDAC管理必须向代谢个体化精准肿瘤学发展。成功的治疗应具有预见性，利用最佳诊断工具、实时监测身体成分（如CT定义的肌肉减少症）和代谢分析。最终目标是通过多模式治疗方法实现代谢稳定，同时靶向全身炎症、抑制肌肉消耗和肌肉减少症。
将现有证据转化为临床实践需要修改护理标准，采用个体化建议。临床医生应在诊断时尽早实施胰酶替代疗法（PERT），即使没有明显症状，也应使用适当甚至高剂量的补充剂，以缓解吸收不良-消耗问题。身体成分评估和监测应超越简单的体重测量。结合代谢分析的CT成像和评估肌肉减少症的诊断工具，应在准确的预后分层和早期干预中发挥重要作用。
根据现行国际指南，恶病质管理必须是多学科的，结合营养优化和结构化的抗阻运动，以保存功能状态并提高对全身化疗的耐受性。制定稳健的指南对于优化多模式护理、改善营养支持、提高恶病质患者的身心生活质量至关重要。
