《OncoTargets and Therapy》：HMGB1 as Double-Edged Regulator of Cancer Therapy: Mechanistic Roles in Chemotherapy Resistance and Immunotherapy Response
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本文系统地探讨了HMGB1在肿瘤进展与治疗响应中扮演的复杂“双刃剑”角色。这篇综述深入剖析了HMGB1的亚细胞定位、氧化还原状态及释放动力学如何决定其在癌症中的多重功能。文章重点阐释了HMGB1如何通过参与DNA损伤修复、诱导保护性自噬、促进药物外排等方式介导化疗耐药，同时又是免疫原性细胞死亡（ICD）中的关键警报素，可激活抗肿瘤免疫。此外，文章也详述了HMGB1在免疫治疗（如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、CAR-T等）中的调控作用及其作为治疗反应生物标志物和治疗靶点的潜力，为理解HMGB1在肿瘤微环境中的核心地位及开发联合治疗策略提供了全面视角。
引言：一个蛋白的“双重人格”
在肿瘤生物学和治疗学的复杂舞台上，高迁移率族蛋白B1（High-mobility group box 1, HMGB1）是一位备受瞩目且充满矛盾的“演员”。自1973年从小牛胸腺中被分离以来，这个无处不在的非组核蛋白一直是研究的焦点。它像一位多面手，功能高度依赖于“表演”的“场景”——即其亚细胞定位、氧化还原状态和释放方式。在细胞核内，它守护着染色质的稳定与基因组的完整性；在细胞质中，它调控着自噬与细胞存亡；而当细胞在应激或治疗诱导的免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）中将其释放到胞外时，它便化身为一类重要的损伤相关分子模式（Damage-associated molecular pattern, DAMP），通过模式识别受体（如Toll样受体4, TLR4）拉响警报，启动先天与适应性免疫应答。这种复杂而矛盾的特性，使HMGB1在肿瘤增殖、转移及对不同治疗模式的响应中扮演着“双刃剑”的角色，既是化疗耐药的重要推手，也是免疫治疗的潜在盟友。理解HMGB1的这种“双重人格”，对于优化癌症治疗策略、克服耐药、提升免疫疗效至关重要。
HMGB1的结构与调控：功能多样性的分子基础
HMGB1的“多功能”特性，源于其精密的分子结构及动态的翻译后修饰。HMGB1基因位于人类染色体13q12，其蛋白包含三个主要结构域：两个带正电荷的DNA结合域（A盒和B盒），以及一个带负电荷的C端酸性尾巴。其中，位于B盒内的三个半胱氨酸残基Cys23、Cys45和Cys106是关键的氧化还原修饰位点，决定了HMGB1的免疫活性。HMGB1的亚细胞穿梭主要由其核定位信号（NLS）和核输出信号（NES）调控，并受到多种翻译后修饰的精确控制，包括乙酰化、磷酸化、甲基化、ADP-核糖基化、N-糖基化以及氧化还原等。
这些修饰犹如HMGB1的“开关”，深刻影响其功能。例如，乙酰化促进HMGB1从核内向胞质的转运；而氧化还原状态则直接决定其结合何种受体及发挥何种功能：完全还原态的HMGB1（三个巯基）主要结合晚期糖基化终末产物受体（Receptor for Advanced Glycation End products, RAGE），参与维持自噬、促进耐药和癌细胞迁移；形成分子内二硫键的HMGB1则偏好结合TLR4，可诱导炎症、激活抗肿瘤免疫和细胞凋亡；而完全氧化态的HMGB1则基本丧失活性。正是这些复杂的修饰和状态变化，为HMGB1在肿瘤中的“双面”作用奠定了分子基础。
HMGB1在癌症中的“双面”角色
HMGB1在肿瘤发生发展中的作用呈现出显著的时空依赖性和环境依赖性，其功能图谱复杂多变。
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核内功能的演变：在肿瘤早期，核内HMGB1通过参与DNA修复和维持染色质结构，可能发挥一定的基因组稳定守护者作用，甚至具有肿瘤抑制潜能。例如，在结直肠癌中，高表达的核HMGB1与较低的肿瘤分级和较好的预后相关。然而，在已建立的肿瘤或治疗压力下，其核内DNA修复功能可能被肿瘤细胞“劫持”，用于修复治疗（如化疗、放疗）引起的DNA损伤，从而增强生存和获得性耐药，此时其作用便转向促癌。
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促癌机制：从增殖到耐药：当HMGB1转位至胞质或释放到胞外，其促癌“本性”往往占据上风。它通过激活PI3K/Akt、NF-κB、MAPK/ERK等多条关键信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移。在诱导上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）和上调基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）表达方面，HMGB1是重要推手，为肿瘤侵袭转移铺平道路。在治疗耐药方面，HMGB1的“手段”更为多样：
- 1.
诱导保护性自噬：在乳腺癌、肝癌等多种癌细胞中，HMGB1可激活AMPK/mTOR等通路，诱导保护性自噬，帮助细胞清除损伤、维持稳态，抵抗药物诱导的凋亡。
- 2.
上调药物外排泵：在胃癌细胞中，HMGB1可促进多药耐药基因1（MDR1）表达，增加P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）水平，加速化疗药物（如阿霉素、长春新碱）的外排，降低细胞内药物浓度。
- 3.
介导放疗抵抗：在食管鳞状细胞癌中，HMGB1通过激活PI3K/AKT/ATM通路导致放疗抵抗。
- 4.
影响靶向治疗：在甲状腺癌中，HMGB1的高表达通过诱导过度自噬，降低了对BRAFV600E抑制剂维莫非尼的敏感性。
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抑癌与免疫激活效应：在特定条件下，HMGB1也能“改邪归正”，发挥抗肿瘤作用。这主要与其作为ICD的核心DAMP分子有关。当肿瘤细胞在特定化疗药（如蒽环类、奥沙利铂）或放疗作用下发生ICD时，会主动释放HMGB1。这些胞外HMGB1作为“警报信号”，通过结合抗原呈递细胞（如树突状细胞, Dendritic Cells, DCs）上的TLR4等受体，促进DC成熟和抗原呈递功能，进而激活肿瘤特异性T细胞免疫，形成强大的抗肿瘤免疫应答。这为利用化疗/放疗与免疫治疗联用提供了理论基础。
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对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的深刻塑造：HMGB1是TME的“核心建筑师”之一。它通过招募和极化各种免疫细胞，塑造有利于或不利于肿瘤生长的免疫环境。通常，HMGB1倾向于招募髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）、诱导肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）极化为促瘤的M2型，并促进调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）扩增，从而营造一个免疫抑制的TME，帮助肿瘤免疫逃逸。然而，在某些刺激下（如特定药物），它也可能促进TAMs向抗肿瘤的M1型转化，显示出其调控的可塑性。
HMGB1在化疗中的“双刃剑”舞动
HMGB1与不同化疗药物的相互作用，是其“双面性”的集中体现。
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铂类药物：如顺铂。在核内，HMGB1可直接与铂-DNA加合物结合。这种结合具有双重效果：一方面可能“掩盖”损伤位点，阻碍核苷酸切除修复，增强顺铂毒性；另一方面在某些情况下（如横纹肌肉瘤）反而可能“保护”加合物，导致耐药。此外，顺铂还能诱导HMGB1以完全还原态分泌至胞外，作为DAMP激活DCs，引发ICD，激活抗肿瘤免疫。但同时，HMGB1也可通过诱导自噬介导顺铂耐药。
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拓扑异构酶抑制剂与微管靶向药物：如依托泊苷和紫杉醇。依托泊苷诱导的细胞凋亡过程中，HMGB1被氧化并紧密结合在染色质上，抑制其被动释放，有利于凋亡顺利进行。而在紫杉醇治疗中，药物可诱导巨噬细胞内活性氧爆发，导致HMGB1从核内释放，其胞外形式作为DAMP结合TLR4，促进M2型TAMs向M1型极化，改善免疫微环境。然而，HMGB1也可能与TIM-3等免疫检查点分子结合，抵消这种免疫激活效应。
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烷化剂、蒽环类与抗代谢药：如环磷酰胺、阿霉素、吉西他滨。环磷酰胺引起的组织损伤可导致HMGB1释放，通过RAGE激活NF-κB，加剧炎症反应。阿霉素一方面可通过上调HMGB1诱导保护性自噬和EMT导致耐药，另一方面其诱导释放的HMGB1又能通过TLR4激活DCs，促进T细胞应答。吉西他滨在胰腺癌中的耐药，与肿瘤相关巨噬细胞来源的TGF-β1解除对HMGB1转录的抑制，进而通过TLR/RAGE通路促进自噬和炎症有关。
HMGB1在免疫治疗中的“调控者”角色
在免疫治疗时代，HMGB1的功能更显复杂，它既是免疫效应的“增强剂”，也可能成为免疫抵抗的“帮凶”。
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免疫检查点抑制剂：HMGB1的释放水平可能成为预测免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）疗效的生物标志物。胞外HMGB1是CD8+T细胞的趋化因子，其分泌不足可能导致肿瘤内CD8+T细胞浸润低下，这是抗PD-1治疗耐药的关键因素之一。同时，HMGB1介导的MDSC招募和TIM-3+T细胞耗竭，也与ICI耐药相关。靶向HMGB1-TIM-3轴，可能与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用。
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溶瘤病毒：溶瘤病毒（如T-VEC）通过裂解肿瘤细胞释放HMGB1等DAMPs。HMGB1与DCs上的TLR2/4结合，促进抗原呈递和T细胞激活，并与ATP协同，激活cGAS-STING通路，增强I型干扰素应答，建立长期免疫记忆。病毒复制强度与HMGB1释放量相关，持续的病毒复制导致更强烈的ICD和免疫激活。
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过继性细胞治疗：在CAR-T治疗中，CAR-T细胞通过颗粒酶/穿孔素途径杀死肿瘤细胞，同时释放HMGB1。这些HMGB1通过结合DCs上的TLR4，促进DCs（特别是cDC1亚型）成熟和交叉呈递内源性肿瘤抗原，从而激活针对非CAR靶标抗原的新生CD8+T细胞反应，产生“表位扩散”，有助于对抗因靶抗原丢失导致的复发。
结论与展望：从理解矛盾到驾驭潜力
HMGB1是肿瘤生物学和肿瘤治疗学中一个极具魅力和挑战性的分子节点。其功能如同一枚硬币的两面，高度依赖于时空背景和微环境信号。在肿瘤早期或ICD背景下，它是激活抗肿瘤免疫的“警报器”；在肿瘤进展期或慢性炎症微环境中，它又转变为促进增殖、转移、耐药和免疫抑制的“帮凶”。这种双重性既是挑战，也是机遇。
未来研究需在多个层面深入：在基础研究层面，需进一步厘清HMGB1不同释放方式、氧化状态、亚细胞定位下的功能差异，并结合单细胞多组学等技术，精确解析其介导的肿瘤-免疫微环境互作网络。在临床转化层面，亟待开展前瞻性大样本研究，评估HMGB1（尤其是其不同功能形式）作为化疗联合免疫治疗疗效预测或伴随诊断生物标志物的可行性，并标准化其检测方法。在治疗策略上，针对HMGB1的干预手段呈现出多样前景，例如：开发中和抗体或小分子拮抗剂阻断其与RAGE/TLR的相互作用；利用表观遗传药物调节其乙酰化等修饰状态；联合自噬抑制剂逆转其介导的靶向治疗耐药；或联合免疫检查点抑制剂以克服其相关的免疫抑制。
最终，对HMGB1“双刃剑”特性的深刻理解，将助力我们更精准地预测治疗反应、更聪明地设计联合疗法，从而将这颗肿瘤微环境中的“矛盾核心”，转化为攻克癌症的“新钥匙”。
