《Human Immunology》：Identification of a novel multi epitope vaccine against human herpes virus 7 (HHV-7) to Combat CNS disorders in children and adolescents using Subtractive Proteomics and immunoinformatic approaches
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基于计算生物学设计针对HHV-7的三个跨膜糖蛋白多表位疫苗，显示其高抗原性、稳定性和85%人口覆盖率，免疫模拟证实Th1偏向细胞因子应答如IFN-γ和IL-2。
Muhammad Naveed | Adeeba Ali | Tariq Aziz | Nouman Ali | Muhammad Asim | Rania Ali El Hadi Mohamed | Nawal Al-Hoshani | Maher S. Alwethaynani | Hanan Abdulrahman Sagini | Shaza N. Alkhatib
巴基斯坦中央旁遮普大学科学技术学院生物技术系，拉合尔 54000
摘要
人类疱疹病毒7型（HHV-7）是一种常见的病原体，与神经系统和全身性疾病有关，尤其是在儿童和青少年中。尽管该病毒在全球范围内广泛存在且疾病负担沉重，但目前尚未开发出针对HHV-7的疫苗。现有的抗病毒药物由于毒性和对潜伏感染的疗效不佳而应用受限。本文报道了一项研究，该研究利用免疫信息学方法开发了一种针对HHV-7的多表位疫苗。通过计算流程设计了一种多表位疫苗，针对三种跨膜糖蛋白（包膜糖蛋白B、包膜糖蛋白M和U21糖蛋白），这些糖蛋白因其抗原性、无致敏性和无毒性而被选中。研究人员鉴定出了B细胞和T细胞表位，并使用佐剂和连接子组装了疫苗结构。通过分子对接和分子动力学（MD）模拟评估了疫苗结构与免疫受体相互作用时的稳定性。免疫模拟预测了所产生的体液和细胞反应，而群体覆盖分析确保了疫苗的普遍适用性。研究结果表明，该疫苗具有很高的抗原性和稳定性，群体覆盖率达到约85%。分子对接研究表明，疫苗与免疫受体之间的相互作用非常强烈，其中HLA-B蛋白形成的复合物最为稳定。分子动力学模拟显示，疫苗在研究过程中保持了其形状，root mean square deviation (RMSD) 和 compact radius of gyration (Rg) 值在100纳秒以上保持稳定。免疫模拟显示，该疫苗能够引发强烈的IgG1反应、记忆细胞形成以及Th1偏向的细胞因子谱，包括高水平的IFN-γ和IL-2。这些结果表明，该疫苗具有引发长期免疫的潜力。这项基于计算机的研究提出了一种针对HHV-7的多表位疫苗候选物，因其能够引发的免疫反应、结构稳定性和广泛的群体覆盖范围而显得非常有前景。与以往的研究相比，本研究包含了大量的分子动力学模拟和免疫分析，以验证疫苗的有效性。未来需要进一步的体外和体内实验来验证这些计算结果，并评估所提出疫苗候选物的生物学有效性和安全性。
引言
人类疱疹病毒7型（HHV-7）属于
疱疹病毒科，是一种普遍存在的CD4+ T淋巴细胞嗜性病毒，最初于1990年从一名健康个体的外周血淋巴细胞中分离出来[1]。它也被归类为“第六种常见疾病”。HHV-7是一种DNA病毒，与其他同科病毒（如
巨细胞病毒（HHV-5）和
人类疱疹病毒6型（HHV-6）具有高度相似性，这些病毒具有很强的致病性[2]。最初认为HHV-7是良性的，但最新研究表明，它与其他慢性疾病（如肺炎、婴儿玫瑰疹、肝炎和儿童发热综合征）之间存在密切关联[3]。HHV-7还会导致神经系统症状，包括脑膜炎、脑病和发热性惊厥，无论患者免疫状态如何[4]。HHV-7感染的常见症状包括皮疹、高热和发热性惊厥；在严重情况下，患者可能会出现脑膜炎、脑炎、嗜睡和惊厥。已确定HHV-7的初次感染与18-36个月大的婴儿期有关。初次感染发生在幼儿期，此时发育中的免疫系统尚无法完全控制病毒，从而导致初次感染时更易出现严重症状[5]。到五岁时，超过90%的人口已经感染了HHV-7[1,6]。由于之前的接触，超过95%的成年人对HHV-7呈血清阳性[7]。HHV-7的初次感染发生在体液进入口腔和鼻咽上皮细胞或免疫细胞后，然后通过血液传播到其他组织。受感染的细胞可能成为潜伏库，在免疫抑制条件下重新激活，导致唾液腺中的持续感染，从而促进病毒传播[7]。此外，HHV-7在青少年期的延迟感染可能导致严重的神经系统疾病，特别是脑病和脑膜炎。仅凭脑脊液中的HHV-7 DNA不足以确定病因。在研究中枢神经系统疾病中的HHV-7时，需要结合脑脊液聚合酶链反应和血清学检测来确认初次感染[5]。
目前治疗HHV-7感染的方法是使用抗病毒药物更昔洛韦和福沙卡奈特进行6个月的药物治疗。在免疫抑制患者中，可以同时使用这两种药物。这些药物对成人脑膜炎和脑病有效，但对青少年无效[8]。然而，更昔洛韦和福沙卡奈特因成本较高、治疗周期长且存在毒性风险而未被广泛使用。所有用于治疗HHV-5、HHV-6和HHV-7的药物都不推荐用于儿童和青少年，因为它们会对身体造成严重毒性。相比之下，疫苗有望在全球范围内彻底根除某些病毒。包膜糖蛋白B（P52325）、包膜糖蛋白M（P523272）和U21糖蛋白是疫苗设计的重点靶点，这些蛋白参与病毒感染并能够逃避免疫系统的攻击。糖蛋白B通过膜融合参与病毒入侵过程，因此是中和抗体的理想靶点。糖蛋白M不仅参与病毒颗粒的组装和出芽，还在病毒复制和免疫调节中起关键作用。U21糖蛋白通过降低宿主MHC I类水平帮助病毒逃避免疫系统。通过在疫苗设计中针对这些蛋白，可以破坏病毒机制并增强免疫系统的抵抗力[10,11]。
目前尚未开发出针对HHV-7的疫苗。本研究的目的是通过计算疫苗学方法构建一种新型多表位肽基亚单位疫苗[12]。通过选择三种具有高抗原性、低致敏性和无毒性的跨膜蛋白，预期该疫苗能够在宿主体内引发体液和细胞介导的免疫反应[13]。这种方法保证了一种安全有效的疫苗候选物，能够产生针对HHV-7的抗体反应并可能预防病毒感染。
方法论
本研究采用生物信息学方法鉴定
人类疱疹病毒7型（HHV-7）的抗原，并开发了一种有效的疫苗候选物，以预防儿童和青少年的中枢神经系统疾病。该疫苗候选物还添加了已知能激发强烈体液和细胞介导反应的表位，同时降低不良免疫反应的风险。图1展示了研究方法的总体流程。
目标蛋白的检索与鉴定
为了设计成功的疫苗候选物，首先从UniProt数据库（
https://www.uniprot.org/）中检索了HHV-7的跨膜蛋白，共检索到1021种HHV-7蛋白，其中89种被鉴定为跨膜蛋白。从中选择了三种跨膜蛋白：包膜糖蛋白B（P52325）、包膜糖蛋白M（P523272）和U21糖蛋白（P60506），因为它们具有潜在的抗原性、无致敏性。
讨论
人类疱疹病毒7型属于
疱疹病毒科，是最常见的与神经系统及其他系统性疾病相关的病原体之一[38]。超过90%的人口在五岁前就已感染HHV-7，尤其是在18-36个月大的婴儿期。该病毒可导致中枢神经系统疾病，如脑膜炎、脑病和发热性惊厥。
结论
本研究利用综合免疫信息学和计算疫苗学框架，设计了针对人类疱疹病毒7型（HHV-7）的新型多表位疫苗候选物。该疫苗候选物由三种免疫原性跨膜糖蛋白组成，在分子对接和分子动力学模拟中表现出良好的抗原性、无致敏性、无毒性、广泛的群体覆盖率和结构稳定性。
CRediT作者贡献声明
Muhammad Naveed：撰写、审稿与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金筹集、概念构思。
Adeeba Ali：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。
Tariq Aziz：撰写、审稿与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金筹集、概念构思。
Nouman Ali：方法学设计、实验研究。
Muhammad Asim：方法学设计、实验研究、数据分析。
Rania Ali El Hadi Mohamed：验证工作。
Nawal Al-Hoshani：其他辅助工作。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯利雅得Princess Nourah bint Abdulrahman大学的研究人员对该项目的支持（项目编号：PNURSP2026R890）。
