综述：NNMT作为纤维化治疗的目标：来自心脏、肝脏、肾脏和肺部的研究见解

《Differentiation》：NNMT as a Therapeutic Target in Fibrosis: Insights from the Heart, Liver, Kidneys, and Lungs

本文综述了NNMT在纤维化中的作用，发现其通过NAD+耗竭、线粒体功能障碍、SAM/SAH比例失衡等机制促进纤维化，并存在器官特异性机制，开发NNMT抑制剂是治疗新方向。

　　

施艳莱|倪向莉|毕双洲|孙卫东|刘安|张晨颖|李江华

江西师范大学体育学院，中国江西省南昌市330022

摘要

纤维化是慢性疾病中的关键病理过程，其特征是细胞外基质过度沉积，导致器官功能障碍。由于现有疗法的局限性，寻找新的治疗靶点至关重要。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种代谢酶，它通过消耗烟酰胺（NAM）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）来连接NAD⁺代谢和表观遗传调控。本综述总结了NNMT在多种器官纤维化中的作用。证据表明，NNMT在纤维化组织中显著上调，作为关键的代谢驱动因素，通过NAD⁺耗竭、线粒体功能障碍、SAM/SAH比率降低、成纤维细胞激活以及TGF-β1/Smad3等途径的反馈循环促进疾病进展。它还表现出器官特异性机制，例如影响肝脏的星形细胞和肾脏的细胞衰老。鉴于其在驱动纤维化中的核心作用，开发高效且选择性的NNMT抑制剂已成为紧迫的治疗重点。目前针对NNMT的治疗策略包括小分子抑制剂、基因疗法和天然化合物。未来的研究应致力于推进这些抑制剂向临床转化，并进一步了解NNMT及其代谢物的组织特异性作用。针对NNMT为治疗纤维化提供了一种有前景的方法。

引言

纤维化是许多慢性疾病的普遍病理表现，其根本特征是细胞外基质（ECM）成分的异常积聚，最终导致组织结构破坏、组织硬化和受影响器官的功能逐渐下降[1]。这一复杂的病理过程几乎可以涉及所有组织和器官，包括心脏、肝脏、肾脏和肺部，是全球发病率和死亡率上升的重要因素。在工业化国家，纤维化与大约45%的死亡病例相关[2]。纤维化过程涉及多种细胞群体（如成纤维细胞、肌成纤维细胞和免疫细胞）之间的高度活跃的相互作用，发生在复杂的分子信号网络中，不应仅仅被视为一种瘢痕形成过程。目前的治疗策略主要依赖于抗炎药物（如皮质类固醇）和终末期器官移植。然而，这些方法存在疗效不佳、副作用显著以及供体器官短缺等问题[3]，[4]。因此，阐明驱动纤维化的基本分子机制对于发现和创造更有效的治疗靶点至关重要。

烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）不仅参与代谢清除[5]，还在基本的细胞过程和能量代谢中起核心调节作用[6]。该酶利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，促进烟酰胺（NAM）的甲基化，生成1-甲基烟酰胺（1-MNA）和S-腺苷-L-同型半胱氨酸（SAH）。SAH随后迅速分解为同型半胱氨酸（Hcy）。通过利用NAM（对NAD⁺合成至关重要）和生成SAH，NNMT显著影响多种信号级联反应。这种独特的功能使NNMT能够作为NAD⁺可用性的代谢调节器，可能调节其他依赖NAD⁺的酶（如Sirtuins和Poly-ADP-ribose聚合酶（PARPs）的活性[7]，[8]。因此，NNMT活性的改变会影响细胞的能量状态、氧化还原平衡和表观遗传调控[9]。值得注意的是，NNMT的生理表达具有高度的组织特异性，并非普遍存在。全面的表达谱分析（如Genotype-Tissue Expression (GTEx)项目提供的数据）显示，在正常稳态条件下，NNMT主要在肝脏和脂肪组织中表达[10]。相比之下，在健康的心脏、肺和骨骼肌中，其基础表达水平非常低或几乎检测不到。这种在大多数外周器官中的稀疏生理分布突显了NNMT作为“代谢开关”的作用，仅在组织损伤或慢性应激时被显著激活。这种依赖环境的诱导表明，在纤维化器官中靶向NNMT可能具有高治疗特异性，对非靶组织的生理功能影响最小。

纤维化疾病的广泛流行以及现有疗法的局限性凸显了寻找新治疗靶点的迫切需求。由于NNMT同时消耗NAM和SAM，干扰NAD⁺代谢、线粒体功能和甲基化稳态，它已成为整合多种促纤维化途径的关键分子节点。新兴证据表明，NNMT在心脏、肝脏、肾脏和肺部纤维化模型中显著上调，其抑制具有跨多个器官系统的抗纤维化潜力[11]，[12]，[13]，[14]。本综述系统地整合了当前关于NNMT在器官纤维化发病机制中的研究的见解，阐明了NNMT通过多种机制影响细胞代谢、表观遗传修饰、成纤维细胞生物学和细胞衰老的途径。此外，还详细介绍了NNMT在心脏、肝脏、肺和肾脏纤维化中的作用。最后，对靶向NNMT治疗纤维化的治疗潜力进行了关键评估，探讨了当前的抑制剂开发、联合策略以及加速临床转化的未来研究方向。

NNMT驱动纤维化的多维机制

NNMT基因编码一种胞质酶，作为细胞甲基化稳态和NAM清除的基本代谢调节器。通过利用SAM作为甲基供体催化NAM转化为1-MNA和SAH，NNMT在典型的组织（如肝脏和脂肪组织）中维持甲基供体池与NAD⁺回收途径之间的平衡，确保代谢流保持在生理范围内

器官特异性纤维化中的NNMT：保守的机制和组织异质性

NNMT是多种器官纤维化的核心调节器，涉及细胞代谢和表观遗传重塑。虽然NNMT驱动的“甲基消耗”是一个保守的机制，但下游后果反映了器官特异性差异。例如，心脏和肝脏组织主要对NAD⁺能量危机和线粒体衰竭敏感，而肾脏纤维化则主要由p53-SASP衰老轴主导。此外，代谢物1-MNA

NNMT抑制剂

设计选择性小分子抑制剂是治疗纤维化时靶向NNMT的主要策略。迄今为止，已报道了几种小分子NNMT抑制剂，其中大多数是其底物NAM的结构修饰和优化衍生物。这些化合物通过与NAM竞争酶的活性位点来抑制其酶活性。已充分研究的抑制剂包括1-MNA等

未来研究展望

本综述深入探讨了NNMT在促进纤维化进展中的核心作用，并将其视为有前景的治疗靶点。尽管在临床前研究中靶向NNMT显示出巨大潜力，但在成功转化为安全有效的治疗方法之前仍需克服若干挑战。

主要挑战是开发具有高选择性和效力的NNMT抑制剂

结论

NNMT是一种连接NAD⁺代谢和甲基化循环的关键酶，在肾脏、肺、肝脏和心脏等多种器官的纤维化过程中起着复杂且通常具有促纤维化的作用。它通过多种机制驱动纤维化，如减少NAD⁺的可用性、损害线粒体功能、改变表观遗传景观、加剧炎症和氧化应激、促进细胞衰老以及诱导成纤维细胞凋亡抵抗和促进EMT（上皮-间质转化）。

CRediT作者贡献声明

李江华：撰写——综述与编辑、方法学、资金获取。倪向莉：项目管理、概念构思。施艳莱：撰写——初稿、软件使用。刘安：验证、监督、概念构思。张晨颖：软件使用、资源准备、概念构思。毕双洲：方法学、实验设计。孙卫东：软件使用、资源准备

资助

本工作得到了国家自然科学基金（编号32260014）、江西省社会科学规划项目（19WT94）以及江西省研究生创新基金（编号YJS2025069）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。