硼介导的未活化烯烃的氢烷基化：一种构建拥挤碳中心的Anti-Markovnikov方法

《Journal of the American Chemical Society》：Boron-Mediated Hydroalkylation of Unactivated Olefins: An Anti-Markovnikov Approach to Congested Carbon Centers

　　

过渡金属催化的氢烷基化为在易获得的烯烃上安装烷基片段提供了高效途径。然而，通过烯烃与叔烷基亲电试剂的氢烷基化构建季碳中心仍然是一个巨大的合成挑战。困难源于位阻拥挤，这减慢了氧化加成速率并促进了有害的β-氢消除。在此，研究人员报道了一种使用镍/光氧化还原双催化的硼介导偶联策略，该策略规避了这些限制，并实现了未活化烯烃与羧酸衍生物作为烷基化试剂的Anti-Markovnikov氢烷基化。研究人员的方案通过初始的氢硼化反应，随后进行脱硼和脱羧自由基生成、自由基分选（radical sorting）以及双分子均裂取代（bimolecular homolytic substitution, SH₂）序列。这种温和且实用的方法允许构建高度取代的碳骨架，包括位阻拥挤的季碳中心，为片段偶联化学中长期存在的挑战提供了解决方案。

**论文解读：硼介导的未活化烯烃Anti-Markovnikov氢烷基化——构建拥挤碳中心的新策略**

**研究背景与问题**
过渡金属催化的C(sp³)–C(sp³)键形成是合成药物分子和复杂天然产物的重要工具。传统方法依赖空气敏感的有机金属试剂，而近年羧酸、醇等稳定前体的引入扩展了偶联范围。然而，利用未活化烯烃作为亲核体进行氢烷基化，特别是与叔烷基亲电试剂反应构建季碳中心，长期面临挑战。金属氢化物催化的氢烷基化中，叔烷基亲电试剂因位阻拥挤，导致氧化加成速率慢且易发生β-氢消除，因此活性叔烷基卤化物（如α-羰基）以外的底物难以适用。另一方面，自由基加成策略虽可通过叔烷基自由基引入季碳，但非稳定烷基自由基为亲核性，与同样亲核的未活化烯烃存在极性不匹配，导致反应失败。因此，开发一种通用、实用的方法实现未活化烯烃与未活化叔烷基亲电试剂的Anti-Markovnikov氢烷基化，是合成化学领域亟待解决的难题。

**研究内容与结论**
研究人员开发了一种镍/光氧化还原双催化下的硼介导偶联策略，通过整合氢硼化与脱硼基SH₂型自由基偶联，实现了未活化烯烃与羧酸衍生物（N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，NHPI ester）的Anti-Markovnikov氢烷基化。该方案首先对未活化末端烯烃进行铑催化氢硼化（使用儿茶酚硼烷HBcat），原位生成伯烷基儿茶酚硼酸酯；随后在镍/光氧化还原双催化条件下，该硼酸酯与叔烷基NHPI酯发生脱硼偶联。该方法可高效构建含季碳中心的密集取代碳骨架，解决了极性不匹配和位阻障碍问题，为片段偶联化学提供了新平台。论文发表在《Journal of the American Chemical Society》。

**关键技术与方法**
（1）**镍/光氧化还原双催化系统**：使用[Ir(dF(Me)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（Ir-1）作为光催化剂，Ni(acac)₂作为镍催化剂，在蓝光照射下驱动反应。（2）**氢硼化/脱硼偶联序列**：先经Rh(PPh₃)₃Cl催化的烯烃氢硼化生成儿茶酚硼酸酯，无需纯化即可直接用于后续偶联。（3）**双分子均裂取代（SH₂）机制**：利用自由基分选（radical sorting）实现伯、叔烷基自由基的选择性交叉偶联，通过镍催化剂捕获位阻较小的伯自由基形成Ni(III)中间体，再与位阻较大的叔自由基发生SH₂反应。

**研究结果**
（1）**反应条件优化**：研究人员以苯乙基硼酸（1a，苯乙烯氢硼化产物）和叔烷基NHPI酯2为模型底物，优化得到最佳条件：儿茶酚（1.0 equiv）、Ir-1（2.0 mol%）、Ni(acac)₂（20 mol%）、3-奎宁环醇（1.0 equiv）在DMSO中蓝光照射，产物3收率63%。对照实验证实了儿茶酚、碱、镍和光催化剂的必要性。儿茶酚衍生的硼酸酯比频哪醇硼酸酯反应活性更高，因其路易斯酸性强、氧化电位低，利于脱硼自由基生成。

（2）**羧酸底物范围**：该脱硼偶联适用于多种叔羧酸衍生物，可构建环状（环己基、环丙基、哌啶基）及无环叔碳中心。α-氟羧酸、α-氧基NHPI酯等底物均有效。环状仲羧酸（含环醚、二氟甲基、氨基甲酸酯、游离醇）及α-氨基酸可生成叔碳或季碳中心，且自由基极性对反应影响极小。药物衍生物（布洛芬、氟比洛芬、萘普生）及生物活性分子（熊果酸）的后期官能团化也成功实现，展示了实用性。

（3）**未活化烯烃底物范围**：通过氢硼化/脱硼偶联一锅法，多种官能团化末端烯烃（含酯、邻苯二甲酰亚胺、腈、酮、酰胺）顺利转化为氢烷基化产物。芳基溴、三氟甲磺酸酯、频哪醇硼酸酯等对低价镍敏感的官能团得以兼容，证明反应经由SH₂机制而非氧化加成。含杂环（呋喃、噻吩、吡啶）的烯烃也能反应。该方法还应用于抗精神病药阿立哌唑和杀菌剂咯菌腈衍生物的后期季碳引入。

（4）**合成应用**：以该氢烷基化策略简洁合成了维生素E代谢物α-CMBHC的类似物。与先前路线相比，无需多步合成烯丙基醇前体，直接从廉价前体Trolox经脱羧偶联构建α-氧季碳中心，更具步聚经济性和成本优势。

（5）**机理研究**：¹¹B NMR证实儿茶酚与3-奎宁环醇作用形成四配位硼酸酯络合物（47）。发光淬灭实验表明该络合物能高效还原淬灭光催化剂激发态。TEMPO捕获实验分离出伯自由基加合物，GC-MS检测到叔自由基加合物。自由基钟实验（己烯基硼酸）验证了伯烷基自由基中间体（5-exo-trig环化）。基于此，提出机理：光激发Ir(III)氧化态被硼酸酯络合物还原淬灭生成Ir(II)，同时产生伯自由基；Ir(II)还原NHPI酯生成叔自由基并再生Ir(III)；伯自由基被Ni(II)捕获形成Ni(III)中间体；叔自由基与Ni(III)发生SH₂偶联释放产物并再生Ni(II)。

**讨论与结论**
研究结论：研究人员建立了硼介导的未活化烯烃Anti-Markovnikov氢烷基化方法，使用易得的羧酸衍生物作为烷基化试剂。该反应通过氢硼化及后续镍/光氧化还原双催化下的脱硼基SH₂型自由基偶联机制实现，能高效地从末端烯烃构建密集取代的碳中心，尤其为从易得前体构建季碳中心提供了新平台。温和的反应条件和广泛的官能团耐受性凸显其在复杂有机分子后期官能团化中的潜力。通过克服烯烃与叔烷基亲电试剂氢烷基化的长期挑战，该方法为快速组装位阻拥挤的sp³丰富结构提供了一种通用且实用的途径。