基于近红外（NIR）技术的ZnO/BC纳米武器库：通过杀菌、解毒和抗炎协同作用实现三重模式下的败血症根治

《Materials Today Chemistry》：NIR-powered ZnO/BC nanoarmory: Tri-modal eradication of sepsis through bactericidal, detoxifying, and anti-inflammatory synergy

本研究开发了一种ZnO/BC多功能抗菌平台，通过近红外光热疗法协同化学抗菌作用高效杀灭细菌，并吸附清除内毒素，同时可控释放地塞米松抑制炎症反应，显著改善脓毒症小鼠模型的临床症状及器官功能恢复。

　　

余芬|陈新满|苗欣欣|刘娟|蔡胜豪|邓建建|邓丹|程新燕|王小雷

华东交通大学材料科学与工程学院，中国江西省南昌市，330013

摘要

败血症是一种由机体对感染的异常反应引发的危及生命的疾病，每年导致数百万人死亡。革兰氏阴性细菌释放的内毒素是导致这一疾病的主要因素。因此，迫切需要能够有效杀灭细菌并清除内毒素的治疗策略。为了解决这一挑战，本研究开发了一种新的多功能抗菌平台（ZnO/BC）。该平台在低剂量下表现出强大的抗菌活性，利用了其内在的化学作用和近红外（NIR）光热效应的协同作用。重要的是，ZnO/BC可以通过吸附有效清除细菌分泌的内毒素（脂多糖，LPS），从而减少炎症反应并改善预后。此外，该平台还可以装载抗炎药物地塞米松（DXMS），其释放可以通过NIR照射精确控制，以减轻毒素引起的组织损伤。体内研究进一步证实，NIR照射与ZnO/BC@DXMS的组合通过消除循环中的细菌、抑制全身炎症反应，从而促进器官功能恢复，显著增强了抗败血症的效果。总体而言，ZnO/BC平台整合了杀菌、解毒和抗炎三种功能，为败血症和其他严重细菌感染的临床管理提供了一种无需使用抗生素的有前景的方法。

引言

败血症是一种由感染引起的常见且危及生命的系统性疾病。由于其高发病率、高死亡率和巨大的经济负担，败血症仍然是一个全球性的健康危机[1]。全球每年报告4900万例败血症病例，其中估计有1100万患者最终死于败血症休克并发症，占全球死亡人数的五分之一[2,3]。尽管现代医学取得了显著进展，败血症在重症监护医学中仍然是一个重大挑战。历史上，败血症治疗的标准方法是使用抗生素[4,5]。然而，由于抗菌素耐药性的迅速出现，抗生素单药治疗败血症受到了限制[6]。值得注意的是，即使在有效清除细菌后，来自裂解的革兰氏阴性细胞的内毒素（如LPS）仍可能引发全身炎症级联反应，最终导致败血症休克、多器官衰竭和死亡[7,8]。因此，除了抗生素外，通常还会使用皮质类固醇（如地塞米松，DXMS）来对抗内毒素引起的细胞损伤，并调节异常的免疫反应[9,10]。然而，DXMS存在显著的临床局限性。首先，它容易与其他药物发生相互作用，例如降低血浆中的DXMS浓度[11]，而利福平会增强肝脏CYP3A4介导的代谢，从而加速全身清除并降低抗炎效果[12]。其次，传统的DXMS给药途径存在风险：口服给药会刺激胃肠道，可能引起腹泻或肠炎[13,14]，而肌肉注射可能会导致局部不良反应。因此，开发一种能够无兼容性问题地输送DXMS、同时清除病原体和内毒素的多功能材料对于推进败血症治疗至关重要。

近年来，光热疗法（PTT）作为一种有前景的抗感染策略应运而生。它通过将光能转化为局部热能，在精确的时空控制下有效杀灭病原体，避免了全身副作用[15],[16],[17]，为败血症治疗提供了新的方法。目前，多功能抗菌平台的快速发展为解决复杂的细菌感染提供了新的解决方案，例如将化学动力学疗法（CDT）与气体疗法（GT）相结合[18]。最近的进展表明，将PTT与化学动力学疗法[19],[20],[21]、光热疗法与气体疗法[22]或光热疗法与多种策略（包括化学动力学疗法和声动力疗法[23]）相结合，可以开发出具有增强协同效果的新治疗系统。然而，这些先进平台大多主要用于局部伤口管理，缺乏治疗败血症所需的全身治疗功能，特别是同时按需输送强效抗炎剂以对抗全身炎症的功能。这一局限性凸显了开发一种能够协同整合抗菌、抗氧化和抗炎功能的新平台的必要性。这种策略已成为治疗复杂炎症疾病的关键方法[24,25]。此外，传统的光热剂往往生物相容性较低，且无法同时实现解毒和可控的抗炎效果。因此，开发具有高效光热转换、良好生物相容性以及协同实现解毒和可控抗炎效果的新型复合材料已成为重要的发展方向。

众所周知，ZnO作为一种经典的抗菌材料，获得了食品药品监督管理局（FDA）的认证，具有优异的生物相容性[26]、可控的Zn²⁺持续释放[27]、抗炎特性[28]，以及减弱内毒素活性的潜力[29]。Zn²⁺的抗菌作用已在各种材料设计中得到验证，包括释放Zn²⁺和治疗性H₂S气体的pH响应系统[30]以及能够持续释放Zn²⁺的纳米纤维膜[31]，这突显了其作为治疗剂的多样性。不幸的是，其固有的宽禁带（约3.3 eV）限制了其对紫外线（UV）的响应，导致组织穿透能力差，并有可能引起溶血[32],[33],[34]。因此，实现基于ZnO的光热疗法（PTT）并将其应用于败血症治疗的关键在于如何将ZnO的“红光吸收边界”转移到近红外（NIR）区域，以提高安全性和更好的组织穿透能力。

生物炭（BC）是一种通过在缺氧条件下热解生物质获得的固体碳质材料。它具有高的光热转换效率[35]和稳定的化学性质[36]。这些特性使BC成为改进ZnO性能的理想材料，从而克服其在光热性能上的局限性。因此，用BC改性ZnO是一种有效的灭菌方法，同时能够清除深层组织中的内毒素。

基于上述问题，设计并开发了一种多功能ZnO/BC抗菌平台用于治疗败血症，该平台结合了抗菌、解毒和清除内毒素的功能（图1）。制备的ZnO/BC平台表现出优异的近红外（NIR）响应性，结合其暗活性抗菌能力，在深层组织环境中协同增强了杀菌效果。此外，ZnO/BC的优异吸附性能增强了内毒素（如细菌分泌的LPS）的清除，从而减少了炎症。同时，它还可以作为DXMS的载体，实现更安全、更有效的药物输送。结果表明，NIR照射能够实现DXMS的受控释放和减轻毒素损伤，同时保持抗菌活性。此外，ZnO/BC还能促进血管内皮细胞的生长并加速身体恢复。值得注意的是，动物实验结果也证明了ZnO/BC平台的治疗潜力，显示出快速的菌血症清除、显著的全身炎症减少以及败血症小鼠模型中病情的显著改善。

ZnO/BC的制备和表征

如图1a所示，从天然小麦秸秆中制备了具有多孔结构的BC。然后通过原位化学还原和生长过程制备了ZnO/BC。简要来说，首先在酸性介质（pH = 2）中将Zn²⁺固定在BC表面。随后，在水热条件（90°C）下引入硼氢化钠（NaBH₄）作为强还原剂。这一过程使Zn²⁺直接在BC基质上形成ZnO。从扫描电子显微镜中可以看出这一点

结论

由于抗生素耐药性的增加和潜在的严重不良反应，由病原菌感染引起的败血症仍然是一个重大的临床挑战。为了解决这些挑战，本研究提出了一种基于ZnO/BC抗菌平台的败血症治疗策略。ZnO/BC纳米复合材料表现出高的光热转换效率，通过整合化学和光热作用实现了协同灭菌。此外，

材料

氯化锌（ZnCl₂）、羧甲基纤维素（CMC）、浓硝酸（HNO₃）、硼氢化钠（NaBH₄）、氢氧化钾（KOH）、罗丹明B（RhB）、Luria-Bertani（LB）培养基均购自Macklin（中国上海）。脂多糖（LPS）购自Sigma（中国上海）。Roswell Park Memorial Institute（RPMI）1640培养基和胎牛血清（FBS）由Gibco公司（美国）提供。活/死细胞染色试剂盒和细胞计数试剂盒-8（CCK-8）也购自相关供应商

CRediT作者贡献声明

余芬：撰写——原始草稿、验证、方法学、资金获取、数据管理。陈新满：可视化、验证、数据管理。苗欣欣：监督、资金获取。刘娟：可视化、验证。蔡胜豪：验证、研究。邓建建：研究。邓丹：研究。程新燕：研究。王小雷：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取。

注释

作者声明没有利益冲突。

资金来源

江西省自然科学青年基金会；江西省重点研发计划；国家自然科学基金；南昌大学跨学科创新基金项目；江西省生物工程药物重点实验室

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了江西省自然科学青年基金会（编号20242BAB20277，资助对象余芬）、江西省重点研发计划（编号20243BBI91009，资助对象苗欣欣）、国家自然科学基金（编号32560229，资助对象王小雷）、南昌大学跨学科创新基金项目（编号PYJX20230001，资助对象王小雷）以及江西省生物工程药物重点实验室（编号2024SSY07061，资助对象王小雷）的支持。