定义化学空间中仅存在稳定分子结构域的方法

《Results in Chemistry》：A method to define a domain in chemical space where only stable molecular structures exist

　　

在利用机器学习的分子设计中，研究人员通过构建模型来搜索具有良好预测值的分子，该模型由解释变量X的数值结构信息以及作为目标变量Y的分子物理性质和活性值构成。分子结构主要在模型的适用性域（AD）内进行搜索，AD定义了用于预测Y值的可靠X值域。如果未发现具有良好y预测值的分子结构，也会搜索AD的外边缘。然而，若因所提议分子结构不稳定而导致合成尝试失败，则由于AD外边缘处的预测可靠性低，合成效率低下。在此，研究人员开发了一种定义化学稳定性域（CSD）的方法，在该域中化学空间内仅存在稳定的分子结构，作为可识别所提议分子结构稳定性的域。CSD是一个域：若未知稳定性的分子结构位于其内部，则可判定为稳定；若位于外部，则判定为不稳定。将CSD应用于使用机器学习的分子设计，使得能够预先过滤出不稳定的分子。由真实分子占据的描述符空间通过k-最近邻方法定义的域，能够过滤掉不稳定的分子结构，其中99.5%的制备稳定化合物和8.66%的不稳定分子结构位于该域内。

### 论文解读文章

#### 研究背景与问题

在机器学习驱动的分子设计中，研究人员通过构建基于分子数值结构信息（解释变量X）与目标性质或活性值（目标变量Y）的模型，来搜索具有优良预测值的分子结构。通常，搜索范围限定在模型的适用性域（AD）内，该域定义了预测Y值可靠的X值空间。然而，当目标活性值常超出已知分子范围时，研究人员可能需要探索AD外部区域。但问题在于，机器学习模型不考虑分子结构稳定性，可能提出无法合成或不稳定的分子结构，导致合成努力徒劳。现有指标如合成可及性评分（SAS）主要针对已知稳定分子，不适用于此判据。因此，研究人员旨在开发一种方法，定义化学空间中仅存在稳定分子结构的域，称为化学稳定性域（CSD），以在分子设计早期过滤不稳定结构，提高效率。

#### 研究内容与结论

该研究发表于《Results in Chemistry》。研究人员利用从PubChem数据库获取的约47万个真实分子（稳定化合物）的molfile，转换为分子指纹（FP）和相似性度量，采用k-最近邻（k-NN）方法定义CSD。通过对比多种FP（如ECFP、FCFP、RDKit等）和相似性指标（如Jaccard、Sokal-Sneath等），选择最佳组合：以ECFP4（扩展连通性指纹，直径4）为FP、sokalsneath为相似性度量，基于k=30的NNDescent近似最近邻算法，定义阈值位于99.7百分位数的域。验证显示，CSD能保留99.5%的稳定化合物，仅包含8.66%的不稳定分子结构（来自DMU-9数据集），准确性优于同类AD（如基于不同活性预测数据集定义的域），且计算成本远低于量子化学方法（如Gaussian）。与现有过滤方法（如REOS、白名单）比较，CSD在去除不稳定结构的同时，保留更多稳定化合物，展示出更灵活的稳定性判据。应用至GuacaMol基准模型的SMILES LSTM生成分子，CSD平均滤除约18%的结构，但基准得分几乎不变，证实其作为通用过滤器的潜力。

#### 关键技术方法

研究人员主要采用以下关键方法：（1）基于PubChem化合物数据集（约47万真实分子，限制重原子数≤50）和DMU-9不稳定结构数据集（约4.9万虚拟分子）进行定义与验证；（2）使用分子指纹ECFP4（扩展连通性指纹，直径4）将分子结构转换为二元描述符；（3）采用sokalsneath相似性度量计算分子间距离；（4）利用NNDescent近似最近邻算法（k=30）快速计算k近邻平均相似度，并设定99.7百分位数阈值定义CSD域。

#### 研究结果

**3.1 建模流程与数据集**
研究人员从PubChem Compounds筛选出稳定化合物（经无机物、电荷平衡等过滤），并从DMU-9和GDB-13数据集中获取不稳定分子结构（如半缩醛、烯醇等）。通过对比不同FP与相似性组合，筛选候选CSD定义方法。

**3.2 候选CSD的选择**
基于7种FP（13种变体）和6种相似性指标，以k=10的NNDescent计算平均相似度，设定99.7百分位数阈值。通过可视化（图3-4）发现，ECFP2、ECFP4、ECFP6、FCFP4及RDKit FP结合的域高于对角线，其中sokalsneath相似性在识别不稳定结构方面表现最优。

**3.3 CSD的确定**
扩展定义所用数据至46.7万真实分子（重原子≤50），以k=30的NNDescent计算各k值（1-30）的平均相似度。结果显示，ECFP4与sokalsneath组合在k=3时取得最高准确性（99.5%稳定化合物在域内，8.66%不稳定结构在域内），且随k变化稳定。因此，CSD最终定义为基于ECFP4和sokalsneath的域。

**3.4 CSD与AD的比较**
从5个不同活性预测数据集（logS、BP、MP、pIC50、pIGC50）定义AD，与CSD对比。CSD的准确性显著高于多数AD（图6），且稳定化合物保留率最高（99.5%）。虽然部分AD（如MP数据集）在特定k值下表现接近CSD，但其本质上不适用于稳定性判别。CSD通过NNDescent可在约5分钟内处理500个分子，优于Gaussian的计算耗时。

**3.5 CSD与其他过滤方法的比较**
与REOS、白名单及SAS对比：CSD过滤0.48%稳定化合物（远低于REOS的59.35%和白名单的26.41%），但过滤91.34%不稳定结构（高于REOS的74.39%，略低于白名单的99.88%）。CSD与REOS联合使用可覆盖约98%的不稳定结构。SAS作为合成难度指标，不适用于稳定性判别。应用至GuacaMol基准模型生成分子，CSD滤除约18%结构，但基准得分几乎不变，表明其作为通用过滤器的有效性。

#### 讨论与结论

**讨论**：研究表明，CSD能有效区分分子稳定性，但存在局限性：对低重原子数稳定化合物（≤9）的判别接近阈值，且对高重原子数不稳定结构的验证不足。此外，CSD依赖PubChem数据的结构偏差，未来需扩展至更多数据库或采用OCSVM等非相似性方法。与REOS和白名单结合可提升过滤性能。

**结论**：研究人员基于PubChem真实分子（约47万），采用ECFP4指纹和sokalsneath相似性，通过k-NN方法定义了CSD。在域外极少有稳定化合物，输入位于域外的分子结构可视为不稳定。该方法在使用约0.4%的PubChem分子时，域内不稳定结构数量最少。通过扩展全部PubChem数据或利用其他数据库及算法（如OCSVM、自编码器），有望定义更高精度的CSD。未来，CSD可用于有机分子设计中不稳定结构的过滤，尤其在AD外部设计分子时，提高药物发现和材料开发效率。