综述：噻吩并嘧啶骨架合成的近期绿色方法：综述（2007–2025）

《RSC Advances》：Recent green approaches for the synthesis of thienopyrimidine scaffolds: an overview (2007–2025)

　　

噻吩并嘧啶（thienopyrimidines）被视为嘌呤（purine）生物电子等排体，因为它们由噻吩环与嘧啶环稠合而成。噻吩并嘧啶存在三种异构形式：噻吩并[2,3-d]嘧啶（thieno[2,3-d]pyrimidines）、噻吩并[3,2-d]嘧啶（thieno[3,2-d]pyrimidines）和噻吩并[3,4-d]嘧啶（thieno[3,4-d]pyrimidines）。由于其广泛的药理和生物活性，它们在药物发现中备受关注。多种含噻吩并嘧啶骨架的药物已商业上市，而其他药物目前处于实验和开发阶段。绿色化学，也称为可持续化学，旨在最小化化学产品和过程对环境的影响。因此，应用绿色技术已成为有机化学的必然要求。本综述讨论了2007年至2025年间发表的，利用各种绿色技术（包括微波辅助合成、绿色溶剂、一锅反应、无溶剂反应和催化）获得噻吩并嘧啶骨架的不同合成方法。此外，还简要概述了传统的合成路线。该综述强调了绿色化学在促进噻吩并嘧啶这类生物活性杂环合成中日益增长的重要性。

**1. Introduction**

**1.1. Green chemistry**：绿色化学，由美国环境保护局（EPA）定义，旨在通过设计对环境无害的化学产品和过程来防止污染。其包含12项原则，涉及使用可再生资源、减少能源浪费、减少有害化学品及使用更安全的溶剂。绿色化学的主要目标之一是创建对环境安全的化学过程，使产品在使用后分解为无害成分。近年来，工业界和化学研究领域专注于开发环境友好的绿色反应，以替代产生大量废物和副产物的传统方法。多种绿色技术可应用于化学过程，包括微波辅助技术、绿色溶剂合成、催化、无溶剂合成和一锅反应。

**1.1.1. Microwave-assisted technique**：微波辅助有机合成（MAOS）已成为绿色化学中的重要技术，因其高效性和快速性，在新药发现研究中极具价值。它适用于多样化化合物库的自动化平行合成。与传统方法不同，MAOS可避免使用有害溶剂，并能在几分钟内合成多孔物质（如金属有机框架（MOFs）），因为微波中成核更快。微波辅助合成的MOFs具有改进的功能性，突出了该技术在未来发展中的关键作用。

**1.1.2. Green solvents**：绿色溶剂是传统溶剂的非毒性、环境友好且可持续的替代品，可减少化学过程的生态影响。水是最优的绿色溶剂，丰度高、无毒，能在温和条件下进行反应而不产生有害废物。乙醇因其生物可降解性和可再生性而成为突出的绿色溶剂。此外，二甲基亚砜（DMSO）因其高溶解能力和低温反应能力而被使用，可降低能耗和有害溶剂使用。离子液体是室温下呈液态的盐，具有低可燃性、低蒸气压、高热稳定性和化学稳定性以及可回收性等优点，是传统挥发性溶剂的高价值替代品。

**1.1.3. Catalysis**：催化在绿色化学中发挥重要作用，可降低能耗、促进温和反应并提高选择性。催化剂能加速反应而不被消耗，因此可在多个过程中使用，且仅需少量。催化剂类型包括路易斯酸、质子（H⁺）、金属和有机金属配合物。

**1.1.4. Solvent-less technique**：无溶剂反应技术通过避免使用传统挥发性溶剂，减少废物或副产物产生。该方法可在短时间内获得高产率，并简化分离和后处理过程。许多无溶剂反应可利用超声波、微波辐照（MWI）、红外光、紫外-可见光、研磨和粉碎技术进行。这些技术使无溶剂反应因减少废物产生和能耗、缩短反应时间而更加环保和经济。

**1.1.5. One-pot technique**：一锅反应，也称为多组分反应（MCRs），允许在单一反应容器中同时结合三种或更多反应物，通过简单合成路径高效制备目标产物，同时保持官能团完整性。该技术优于传统方法，因为它缩短反应时间并避免传统方法中常见的废物产生。为定量评估绿色技术的效率和环保性，可使用绿色化学指标，包括原子经济性（AE）、过程质量强度（PMI）、现实原子经济性（RAE）、环境因子（E-factor）和反应质量效率（RME）。AE是产物分子量与所有反应物分子量之比（最优值100%），PMI是所用总质量与产物质量之比（最优值1），E-factor是废物质量与目标产物质量之比（最优值0）。

**2. Synthesis of thienopyrimidine derivatives**

**2.1. Conventional synthesis**：噻吩并嘧啶可通过多种合成途径获得，最突出的途径是Gewald反应，该反应提供关键前体（如2-氨基噻吩-3-羧酸酯、2-氨基噻吩-3-羧酰胺或2-氨基噻吩-3-腈）。Elmongy等人通过2-氨基噻吩-3-羧酸酯与乙酸酐反应，再用水合肼在乙醇中环化合成了3-氨基-2-甲基噻吩并嘧啶衍生物。Kim等人利用2-氨基噻吩-3-羧酸酯与1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)反应将氨基转化为异硫氰酸酯基团，随后与取代苯胺反应生成硫脲衍生物，最后用氢氧化钠乙醇溶液环化。其他途径包括2-氨基噻吩-3-羧酰胺与取代苯甲醛在乙酸和DMSO中反应，或与三乙基原甲酸酯（TEOF）和乙酸酐反应。2-氨基噻吩-3-腈可在不同条件下（如与脂肪族酸和三氯氧磷（POCl₃），或甲酸和硫酸）提供噻吩并嘧啶酮。然而，这些传统方法由于使用有害溶剂、高能耗和产生废物而对环境有负面影响。

**2.2. Green synthesis**

**2.2.1. Using microwave technique**：Song等人（2012年）利用微波辅助技术合成了氟化噻吩并嘧啶：2-氨基噻吩-3-羧腈在微波辐照（MWI）下用三氟乙酸（TFA）环化，所得2-三氟甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮再用POCl₃氯化，最后与1,3,4-噻二唑衍生物在MWI下进行亲核取代，产率82-91%，AE达90.8%。Poojari等人（2012年）以2-氨基噻吩-3-羧酰胺为前体，在丙基膦酸酐（T3P）和三乙胺（TEA）存在下与不同酸进行一锅反应，经酰胺中间体环化获得4-羟基噻吩并[2,3-d]嘧啶，产率高达99%，AE为88.1%。Soares等人通过微波诱导热解4,5-二甲基-2-(1H-四唑-1-基)噻吩-3-羧酸酯获得4-乙氧基噻吩并[2,3-d]嘧啶，产率46%，但AE高达93.5%，PMI为1.04，E-factor为0.04。Di Fruscia等人通过Gewald缩合反应结合微波环化，以酮、氰基乙酸甲酯和硫在二乙胺（DEA）催化下生成中间体，再在甲酰胺和甲酸铵存在下微波环化得到噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，具有神经保护作用。Gill等人通过Gewald反应在MWI下制备2-氨基-3-乙氧羰基噻吩，再与甲酰胺无溶剂环化，最后用POCl₃氯化，获得4-氯-5,6-二取代噻吩并[2,3-d]嘧啶，并进行胺化，具有抗菌活性。Wang等人将3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯与甲脒乙酸盐在MWI下环化获得噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，产率76%，但PMI和E-factor较高（2.4和1.4）。Sureja等人使用2-氨基-4,5-取代噻吩-3-腈与不同酸在氧化铝和POCl₃存在下MWI 2-4分钟，获得抗菌的2,5,6-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，产率78-90%，优于传统回流1.5-2.5小时的70-83%。2018年，以4-甲基哌啶为高效廉价催化剂进行Gewald反应，随后在MWI下经聚合、环化和Dimroth重排获得N-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，产率71-95%。Sun等人（2020年）采用相同方法合成N-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。

**2.2.2. Using green solvents**：Han等人（2015年）以N-甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，在氩气保护下将2-氨基噻吩-3-羧酸酯转化为5-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-醇。NMP具有高极性、低粘度和挥发性、热化学稳定性及与水相混溶等优点。Li等人利用离子液体[HDBN⁺][TFE^-]在CO₂存在下合成噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物，产率94%，且AE、PMI和E-factor均达到最优值（100%、1和0）。

**2.2.3. One-pot synthesis**：Cohen等人以3-氨基-5-(对甲苯基)噻吩-2-羧酸甲酯为前体，与乙氧羰基异硫氰酸酯在DMF中缩合生成硫脲氨基甲酸酯中间体（未分离），随后加入TEA、叔丁胺和EDCI·HCl，所得胍中间体在170℃环化得到2-(叔丁氨基)-6-(对甲苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，具有抗疟活性。Abaee等人（2017年）通过一锅Gewald反应，将环己酮、丙二腈、硫和苯腈在NaOH和叔丁醇中50℃反应3小时，获得2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，产率95%，AE为75.35%，PMI为1.3，E-factor为0.3。Wilding等人报道了一锅法合成2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，先让4-氯嘧啶与硫氢化钠反应生成巯基嘧啶中间体（未分离），再加入α-氯乙醛和K₂CO₃催化得到目标产物。Shi等人报道了一锅法合成5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，将苯乙酮、氰基乙酸乙酯、硫和甲酰胺在DEA和L-脯氨酸催化下170℃反应6小时，AE为73.5%，PMI为2.5，E-factor为1.5。同样，Shi等人通过多组分反应，以酮、丙二腈、硫和甲酰胺在Na₂HPO₄和三苯基膦（PPh₃）催化下合成5,6-取代噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺，产率高达96%，AE为80.8%，PMI为1.3，E-factor为0.3。此外，通过2,4-二氧代-4-苯基丁酸、丙二腈和2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-腈在二氧六环和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）催化下一锅反应，合成了取代吡咯并[1,2-α]噻吩并[3,2-e]嘧啶，AE为78.28%，具有抗肿瘤活性。

**2.2.4. Catalyst-assisted synthesis**：Davoodnia等人（2007年）以12-钨磷酸（H₃PW₁₂O₄₀）为催化剂，在乙醇中将2-氨基噻吩-3-羧酰胺衍生物与原酸酯杂环化，获得噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，反应时间从130-170分钟缩短至20-30分钟，产率从56-68%提高至69-82%。Bakavoli等人通过Gewald反应制备2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-腈，再经酸性水解后与芳香醛在乙腈中碘催化室温反应15-30分钟，环化得到2-芳基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶，具有抗菌活性，PMI为1.1，E-factor为0.1，AE为89.6%。利用邻萘醌（o-NQ1）催化剂和三氟乙酸（TFA）共催化剂，可通过2-氨基-3-羧酰胺衍生物与苄胺的好氧交叉偶联合成2-苯基苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。此外，2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮可通过类似的o-NQ1催化或碘催化室温环化制备，后者AE为82.2%，PMI为1.2，E-factor为0.2。

**2.2.5. Synthesis at room temperature**：Narender等人（2016年）将2-取代氨基噻吩并[2,3-c]吡啶-3-羧酸酯与水合肼和乙醇在室温下搅拌过夜环化，获得2-取代氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率65-71%，再与取代醛反应得到具有抗分枝杆菌活性的产物。2019年，将氨基噻吩衍生物与甲酰胺在室温下环化，获得7-取代噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，产率60-65%，AE为75.2%。也可通过氨基噻吩与乙酸酐乙酰化，或与α-溴酮在TEA和二氯甲烷（DCM）中温和反应，随后用30%氢氧化铵处理，获得高产率（75-85%）产物。

**2.2.6. Synthesis through hybrid green techniques**：Davoodnia等人通过一锅碱催化环缩合，将2-氨基噻吩-3-羧酸酯与芳基异氰酸酯反应，获得3-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,3(1H,3H)-二酮。通过2-氨基噻吩-3-羧酸酯与不同芳胺及TEOF在MWI和乙酸锌（Zn(OAc)₂）催化下反应，5分钟内获得噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，产率72-95%。2,5-二氨基噻吩-3,4-二羧酸酯在相同条件下与苯胺反应，5分钟获得3,6-二苯基噻吩并[2,3-d:5,4-d']二嘧啶-4,5-二酮，产率88%，AE为68.2%。2017年，通过Gewald反应（4-氯苯乙酮、氰基乙酸乙酯、硫和吗啉，MWI增强）获得邻氨基酯中间体，再在对甲苯磺酸（p-TSA）水合物催化下甲醇室温环化2-3小时，得到3-羟基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，具有抗病毒活性，AE为93.9%，PMI为1.06，E-factor为0.06。Ghayour等人利用氧化锌-氧化铈（ZnO-CeO₂）纳米复合催化，将2-氨基噻吩-3-羧酰胺与芳香醛在无溶剂条件下反应1.5小时，环化氧化得到2-芳基噻吩并[2,3-d]嘧啶，产率95%，AE为93.4%，E-factor为0.07，PMI为1.07。Shyyka等人通过热激活的跨环化，将取代的2-四唑基噻吩-3-羧酸酯与笼状胺在无溶剂条件下150-160℃反应35-40分钟，一步获得2-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶，产率84-89%，具有抗癌活性。

**3. Conclusion and future insights**：噻吩并嘧啶骨架因其多种生物活性而成为药物发现中的独特先导化合物。开发环境友好的合成路线作为传统方法的替代品，有助于最小化废物产生和减少污染。本综述概述了不同的绿色原理及其在噻吩并嘧啶合成中的应用，例如微波辐照、绿色溶剂、催化、无溶剂和一锅技术。尽管在设计环保方法方面取得了显著进展，但仍需进一步提高选择性、效率和可扩展性。未来研究应集中于使用可再生原料和生物催化剂，同时结合多种绿色技术以降低能耗、反应时间和成本。希望本综述有助于药物化学家通过环保方法设计新型噻吩并嘧啶来治疗多种疾病，避免传统污染方法。