《Biomaterials》：Osteoimmune-Regulative Metal-Organic Framework Nanomedicine for Effective Osteoporosis Therapeutics
编辑推荐：
本研究开发了一种含锶磷酸盐（SP）涂层的空心ZIF-8纳米药物（VD@SP-hZIF NPs），通过化学矿化合成并负载维生素D3。该纳米颗粒通过锌离子抑制炎症信号通路，SP涂层实现骨靶向，释放的维生素D3促进钙吸收和骨生成，有效改善骨质疏松小鼠模型的骨微环境及免疫调节失衡，为炎症相关疾病治疗提供新范式。
邱书文|季鹏浩|王玉梅|段秋仪|于家杰|罗梦强|吴鹏|霍敏峰|史建林
上海交通大学医学院生物医学工程与纳米科学研究所、上海东医院心血管病学国家重点实验室及医学创新中心运动医学系，中国上海200072
摘要
骨质疏松症是一种影响老年人的全球性退行性骨骼疾病，由骨骼和免疫系统的老化引起。目前针对骨质疏松症的治疗方法主要集中在对成骨细胞和破骨细胞的医学调控上，但这导致治疗过程复杂且副作用较多。调节骨免疫系统对于开发具有生物相容性和疗效的骨质疏松症治疗方法具有重要意义。在本研究中，我们通过化学矿化方法制备了一种锶磷酸盐（SP）包覆的中空沸石咪唑框架-8（hZIF）纳米药物，并进一步将维生素D3（VD）封装其中。由于其中含有锌离子、锶磷酸盐以及封装的VD，这些VD@SP-hZIF纳米颗粒在老年小鼠骨质疏松模型中表现出显著的骨免疫调节作用（抗炎、促进骨形成和增强钙吸收）。我们还深入探讨了VD@SP-hZIF纳米颗粒的骨质疏松治疗机制。本研究展示了通过构建金属有机框架纳米药物来有效调节骨免疫微环境以对抗骨质疏松症的方法，为具有炎症性疾病的病理治疗提供了实用的治疗范例。
引言
骨质疏松症是全球最常见的代谢性骨骼疾病，会导致全身骨骼流失、骨微结构破坏和骨强度下降[1]。该病还可能引发驼背、疼痛、呼吸困难及骨折等并发症，影响了中国乃至全球高达三分之一的老年女性[2],[3]。宿主衰老和血浆雌激素水平下降是导致骨质疏松症的两个主要因素[4],[5],[6]。在这种情况下，局部巨噬细胞可能被激活为促炎表型，分泌IL-6和IL-1β等促炎细胞因子，从而持续抑制骨形成并增加破骨细胞吸收[7],[8],[9]。这种稳态失衡最终会导致骨骼破坏，加速骨质疏松症的进展。骨质疏松症的临床治疗方法包括系统性给予成骨细胞靶向或破骨细胞靶向的抗吸收药物或合成代谢剂[10],[11]。然而，这些药物可能对人体产生严重的毒性副作用。例如，双膦酸盐类药物通过抑制破骨细胞的形成和活性来阻止骨吸收[12],[13]，但长期使用这些药物的患者存在下颌坏死和非典型股骨骨折的高风险[14]。因此，迫切需要开发针对骨免疫微环境（包括骨细胞和炎症细胞）的生物相容性和高效骨质疏松症治疗药物。
研究表明，锌、钙和锰等金属离子能够调节宿主的免疫系统，对肿瘤、糖尿病以及骨质疏松症等炎症性疾病的治疗具有积极作用[15],[16],[17],[18],[19]。例如，锌离子主要通过抑制NF-κB/STAT/MAPK信号通路、减少活性氧（ROS）的产生和阻碍糖酵解来发挥抗炎作用[20],[21]。在骨质疏松症治疗领域，季等人发现植入的Zn-2Cu-0.5Zr合金提取物能够显著调节巨噬细胞的极化及炎症相关细胞因子的产生，从而改善老年骨质疏松性骨折患者的骨免疫微环境[22]。魏等人设计了一种含有EGCG、ALN、锌和钙离子的多功能支架，以协同促进骨再生、血管生成和免疫调节，用于治疗骨质疏松性骨折[23]。鉴于骨质疏松症是一种慢性全身性骨骼破坏疾病，非手术方法对于综合治疗至关重要。例如，刘等人开发的骨靶向Ca-polyCpG MDNs通过恢复骨质疏松微环境、补充钙元素并增加M2型巨噬细胞的比例来改善骨质疏松症[24]。此外，秦等人设计了一种骨靶向递送系统，该系统能够协同释放锌离子和H2S，促进巨噬细胞向抗炎表型转变，并进一步调节成骨细胞与破骨细胞的相互作用，用于骨质疏松性骨折的治疗[25]。因此，具有抗炎、骨靶向和修复特性的金属基纳米材料已被证明是治疗骨质疏松症的有效策略。第三代双膦酸盐药物唑来膦酸因其咪唑环和双膦酸盐结构而具有优异的骨基质靶向性能，已被批准用于骨质疏松症的治疗[26]。这种药物结构借鉴了沸石咪唑框架的构建原理，为设计具有高生物利用度、骨靶向性、抗炎和促骨形成功能的骨质疏松症治疗纳米药物提供了灵感。
在本研究中，我们通过化学矿化方法合成了锶磷酸盐包覆的中空沸石咪唑框架-8纳米颗粒（SP-hZIF NPs），进一步将其用于维生素D3的封装和控释（VD@SP-hZIF NPs）。VD@SP-hZIF NPs中的锌离子能够通过将局部巨噬细胞重新极化为M2型表型而发挥显著的抗炎作用。矿化的锶磷酸盐有助于提高药物的骨靶向性和促进骨形成效果。此外，释放的VD还能增强钙离子和锶离子的吸收，从而协同促进骨形成。总体而言，这些VD@SP-hZIF NPs在老年小鼠骨质疏松模型中表现出免疫调节和骨形成促进作用，同时具有优异的生物相容性和生物安全性，有效恢复了病理性骨质疏松微环境下的骨免疫稳态，为临床应用奠定了基础（图1）。
VD@SP-hZIF NPs的合成与表征
VD@SP-hZIF NPs是通过化学矿化方法将合成金属有机框架纳米颗粒（MOF NPs）进行封装而制备的。首先，通过湿化学方法在甲醇溶液中利用锌离子和2-二甲咪唑配位制备了ZIF NPs（图1a）。所得ZIF NPs具有均匀的颗粒形态，平均粒径为61.79 ± 7.88 nm（通过透射电子显微镜观察得到，图1b-d）。
结论
本研究通过逐步将锶磷酸盐矿化到TA蚀刻的中空ZIF NPs表面，随后封装维生素D3，成功制备了具有骨免疫调节功能的VD@SP-hZIF NPs。这些纳米颗粒具有显著的抗炎和促骨形成作用，能够改善病理性骨质疏松微环境，实现生物相容性和高效的治疗效果。体外实验表明...
作者贡献声明
吴鹏：撰写、审稿与编辑、资源获取、方法设计、概念构思。
霍敏峰：撰写、审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。
于家杰：方法设计。
罗梦强：撰写、审稿与编辑、资源获取、方法设计、资金获取、概念构思。
邱书文：撰写初稿、数据可视化、验证、方法设计、实验实施、数据分析。
史建林：撰写、审稿与编辑。
利益声明
作者声明不存在任何可能影响本研究结果的利益冲突。
数据可用性
数据可应要求提供。
竞争利益声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢以下机构的财政支持：国家重点研发计划（项目编号：2022YFB3804500（J. S.）,国家自然科学基金（项目编号：82372121（M. H.）、82335006（J. S.）、82371286（M. L.），上海医院发展中心基金会（SHDC22024242（P. W.），上海市卫生健康委员会临床研究一般项目基金（202240132（P. W.）以及上海市科学技术委员会科技创新行动计划。
