天然深共晶溶剂中借氢策略用于胺的N-烷基化反应：一种可持续合成方法

《European Journal of Organic Chemistry》：A Sustainable Borrowing Hydrogen Strategy in Natural Deep Eutectic Solvents for the N‐Alkylation of Amines From Alcohols

本文报道了一种创新的催化体系，将疏水性天然深共晶溶剂（NADES）与无配体钯催化相结合，用于伯胺与苄醇的N-烷基化反应。研究人员解决了传统借氢反应需使用昂贵金属、配体和有害溶剂的难题，发展了一种在温和有氧条件下高效、可持续的合成方法，并实现了催化剂与溶剂的多次循环使用，为绿色化学和胺类药物的合成提供了新策略。

　　

在合成化学的舞台上，如何像借东西一样高效“借”来氢原子，完成分子间的连接，一直是科学家们努力的方向。这种被称为“借氢”或“氢自转移”的策略，利用醇作为温和的烷基化试剂，理论上只生成水作为副产物，是绿色化学的理想目标。然而，现实常常不尽如人意：为了实现这一过程，传统方法往往需要依赖昂贵的铱、钌等贵金属配合物，以及复杂的配体和挥发性有机溶剂，反应条件严苛，且催化剂和溶剂难以回收再利用，这使得整个过程的经济性和环保性大打折扣。因此，开发一种高效、环境友好且可循环的催化体系，成为了有机合成和药物化学领域亟待突破的难题。

在这一背景下，来自意大利巴里大学的研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新研究。他们独辟蹊径，将目光投向了一类新兴的绿色溶剂——天然深共晶溶剂（Natural Deep Eutectic Solvents, NADESs）。这些由天然代谢物（如百里香酚、薄荷醇）组成的溶剂，以其生物可降解、低毒、易制备和可重复使用的特性而备受关注，但此前极少被用于金属催化反应。研究者们问：能否将一种疏水性的NADES与一种相对常见且无需昂贵配体的钯催化剂结合，打造一个既能高效催化“借氢”反应，又能轻松回收的绿色反应平台？

为了解答这个核心问题，研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：他们首先利用一系列疏水性和亲水性深共晶溶剂进行反应条件优化和筛选；在此基础上，使用无配体的钯盐（如Pd(OAc)₂）作为核心催化剂，在温和温度和有氧条件下进行催化反应；通过系统的底物拓展实验，考察了不同取代的苯胺和苄醇的反应性，以评估该方法的普适性；最关键的是，他们设计并实施了催化剂与NADES溶剂的循环使用实验，通过连续向同一反应介质中添加新鲜原料的方式，测试该体系的稳定性和可持续性；最后，他们通过核磁共振氢谱、气相色谱-质谱联用等分析手段监控反应进程、鉴定产物和副产物，并结合一系列控制实验，深入探究了反应的可能机理以及副产物（如乙酸苄酯）的形成路径及其对反应的抑制作用。

结果与讨论

反应条件优化

研究以苯胺和苄醇为模型反应，系统优化了在深共晶溶剂中的反应条件。结果发现，在多种测试的溶剂中，由百里香酚和DL-薄荷醇以1:1摩尔比组成的疏水性NADES表现出卓越的性能。在该溶剂中，以Pd(OAc)₂为催化剂，叔丁醇钾为碱，在90°C、有氧条件下反应24小时，能以97%的分离收率获得目标仲胺产物N-苄基苯胺。相比之下，无溶剂、水或其他亲水性DESs中的反应效率均较低。催化剂和碱的筛选表明，Pd(OAc)₂和无配体体系是最佳选择，其他钯源（如Pd/C, PdCl₂）或碱（如Cs₂CO_{3>, NaOAc）效果不佳，且反应对温度和碱的用量高度敏感。}

催化剂与溶剂的循环使用性

一个重要的突破在于该体系的可持续性。研究人员发现，若在每轮反应后通过酸沉淀法分离产物，催化剂会随之流失，无法实现循环。然而，如果放弃中间产物分离步骤，而是在每轮反应结束后，直接向同一反应混合物中补充新鲜的苯胺、苄醇和碱，那么Pd(OAc)₂/NADES体系可以连续使用七个循环，而催化活性和产物收率（97%）均未出现明显下降。直到第七个循环后，由于DES粘度增加导致传质受限，活性才开始下降。这证明了该NADES介质在保留和稳定钯催化活性方面的独特优势。

底物适用范围研究

在最优条件下，研究人员探索了该方法的底物适用范围。对于胺组分，带有给电子基团（乙基、甲氧基）的苯胺衍生物，无论取代基在邻、间、对位，都能顺利与苄醇反应，以70-87%的收率得到相应的仲胺。对氟苯胺和环己胺等脂肪族伯胺也是有效的偶联伙伴。此外，多种含氮杂环胺（如6-氨基喹啉、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶）也能顺利反应，得到相应的仲胺，收率在53-85%之间。其中，2-氨基吡啶与苄醇的反应可成功放大至克级规模（10 mmol），以75%的收率获得产物，该产物是抗组胺药曲吡那敏的关键中间体，证明了该方法的实用价值。对于醇组分，带有给电子基团（甲基、甲氧基）的间位或对位取代苄醇能与苯胺顺利反应。然而，该方法的局限性也显现出来：脂肪族醇、邻位甲氧基取代或对位氰基取代的苄醇，以及含有强吸电子基团（如氰基、溴、氯）的苯胺均未显示反应性。此外，二级胺（如N-甲基苯胺、吗啉）在该体系下也无法发生烷基化。

反应机理探究

基于实验结果和文献，作者提出了一个合理的反应机理。在碱作用下，苄醇去质子化生成的苄醇钾与钯催化剂发生配体交换，形成钯-烷氧基物种A。随后发生β-氢消除，生成相应的苯甲醛和钯氢物种B。苯甲醛与胺缩合生成亚胺，后者通过一个插入型过渡态C从钯氢物种B获得氢，生成短暂的钯-氨基烷基中间体D。最后，D与另一分子苄醇反应，再生钯-烷氧基物种A并释放出仲胺产物。控制实验表明，钾离子可能通过阳离子-π相互作用稳定过渡态，从而促进氢转移；而反应中检测到的副产物乙酸苄酯则被证明是催化过程的“死胡同”，它会与关键的苄醇钾竞争配位钯中心，形成失活的钯络合物，从而抑制反应。

绿色化学指标评估

为了量化该方法的可持续性，研究团队运用了一套绿色化学指标进行评估。合成N-苄基苯胺的E因子为31，EcoScale评分为64，反应质量效率为42%，原子经济性为58%。更有利的指标包括有效质量产率（78%）、最佳效率（72%）以及较低的反应阶段过程质量强度（PMI_RXN=8）。这些数据表明，该工艺在反应阶段具有较高的质量和效率优势，这主要归功于DES介质的使用和催化体系的高效性。尽管后处理步骤对总过程质量强度贡献较大，但整体而言，该工艺在小规模上已具备环境竞争力。

结论与意义

本研究成功开发了一种在疏水性天然深共晶溶剂（百里香酚/DL-薄荷醇，1:1）中进行的、无配体钯催化的借氢策略，用于伯胺与苄醇的N-烷基化。该方案在相对温和（90°C）、有氧的条件下进行，无需昂贵配体，以高达97%的收率合成了一系列仲胺，并可通过简单的酸碱后处理避免柱层析纯化。更重要的是，该体系中的钯催化剂和NADES溶剂可通过连续添加原料的方式重复使用多达七个循环，而活性和收率无明显损失，显著提升了工艺的实用性和整体可持续性。定量绿色指标分析进一步证实了该方法的环保优势。

这项工作的意义在于，它首次证明了金属催化的借氢反应可以在疏水性NADES中高效进行，为过渡金属催化反应开拓了一类全新的、真正绿色的反应介质。尽管在底物范围（如脂肪醇、强吸电子底物）和钯负载量（10 mol%）方面仍存在局限，但该研究为开发基于储量丰富金属、在可重复使用DES介质中进行的、条件更温和、更可持续的催化过程提供了重要的概念验证和坚实基础，向着绿色合成化学的终极目标迈出了坚实的一步。