《OncoTargets and Therapy》：A Novel Strategy for Treating Elderly Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Exploring the Efficacy and Safety of Anlotinib Combined with PD-1/PD-L1 Inhibitors
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面对老年、体能状态（ECOG PS）评分差、不愿或无法耐受化疗的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者，临床亟需“去化疗”治疗方案。南京胸科医院团队开展了一项回顾性研究，探讨了安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂（免疫治疗）在该人群中的疗效与安全性。结果显示，相较于安罗替尼单药，联合治疗方案显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS），且未显著增加高级别（≥3级）不良事件发生率。该研究为上述特殊人群提供了一种有效且耐受性良好的潜在“去化疗”治疗新模式。
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。对于驱动基因突变阴性的晚期NSCLC，传统上以铂类为基础的化疗是标准治疗，但对老年、体能状态（ECOG PS）差的患者，化疗的毒性往往难以承受。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了治疗格局，但单药免疫治疗仅对高表达PD-L1（程序性死亡配体-1）的患者获益显著。因此，探索一种有效且低毒的“去化疗”方案，是这部分临床特殊人群的迫切需求。
为此，一篇发表于《OncoTargets and Therapy》的研究，将目光投向了“免疫联合抗血管生成”这一策略。抗血管生成药物可以“改造”肿瘤微环境，使其对免疫治疗更敏感，二者可能产生“1+1>2”的协同作用。其中，安罗替尼作为一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能同时抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，且具有较好的血脑屏障穿透性。这项研究旨在评估安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂，在不愿或不能耐受化疗的老年晚期NSCLC患者中的真实世界疗效与安全性。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项单中心回顾性研究。他们收集了2020年1月至2023年12月期间，在南京胸科医院接受安罗替尼单药或安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的58例老年晚期NSCLC患者的临床数据。其中28例接受单药治疗，30例接受联合治疗。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。使用RECIST 1.1标准评估疗效，使用CTCAE 4.03标准记录不良事件（AEs），并采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析和预后因素分析。
结果
基线特征
研究共纳入58例老年晚期NSCLC患者，其中安罗替尼单药组28例，联合治疗组30例。两组患者在年龄、性别、病理类型、吸烟史、ECOG PS评分、转移部位数量、脑转移、肝转移、治疗线数、EGFR（表皮生长因子受体）突变状态及PD-L1表达状态等方面均无显著统计学差异，基线特征均衡可比。患者筛选流程见图1。
疗效评估
- 1.
肿瘤缓解情况：经过至少2个周期治疗后评估疗效。在安罗替尼单药组，客观缓解率（ORR）为25.0%，疾病控制率（DCR）为78.6%；而在联合治疗组，ORR和DCR分别达到30.0%和86.7%。从肿瘤大小变化瀑布图可以看出，联合治疗组患者的肿瘤缩小程度更深，最大缩小比例达-90%。
- 2.
生存获益：生存分析显示，安罗替尼单药组的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.4个月和11.2个月。而联合治疗组的mPFS和mOS则显著延长至8.5个月和17.8个月。Kaplan-Meier生存曲线直观展示了两组患者在PFS和OS上的显著差异，联合治疗组获益更优。
- 3.
预后因素分析：单因素和多因素Cox回归分析均表明，脑转移是影响患者PFS和OS的独立风险因素（即不利因素），而接受联合治疗是独立的保护性因素（即有利因素）。治疗线数、转移部位数和ECOG PS评分也与生存相关，但在多因素分析中并非独立预测因子。
安全性
在安全性方面，联合治疗组和单药治疗组的总不良事件（AEs）发生率相似，分别为70.0%和64.3%，无统计学差异。最常见的AEs包括疲劳、高血压、食欲下降、腹泻、中性粒细胞减少、蛋白尿等。更重要的是，≥3级的严重不良事件发生率在两组间也无显著差异（联合组23.3% vs. 单药组17.9%）。研究中未发生治疗相关的死亡事件，表明联合治疗方案具有良好的耐受性。
结论与讨论
本研究得出结论：对于不愿或不能耐受化疗的老年晚期NSCLC患者，与安罗替尼单药治疗相比，安罗替尼联合PD-1/PD-L1抑制剂能够显著延长无进展生存期和总生存期，且不增加严重毒性风险，提供了一种有前景的“去化疗”治疗选择。多因素分析确认，脑转移是独立的负向预后因子，而联合疗法是独立的保护性预后因子。
在讨论中，作者阐述了联合疗法可能起效的机制：安罗替尼通过抑制血管生成、下调肿瘤细胞自噬、逆转免疫抑制微环境，与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同增效作用。尤其值得注意的是，安罗替尼良好的血脑屏障穿透性，可能解释了该联合方案在伴有脑转移患者中仍能显示优势的原因。本研究结果与肝癌、肾癌等领域“免疫+抗血管”联合治疗的成功经验相呼应，为NSCLC治疗提供了新的思路。
当然，本研究作为一项单中心回顾性研究，存在样本量有限、可能存在选择偏倚等局限性。不同PD-1/PD-L1抑制剂的使用也可能引入异质性。因此，其结论需要未来更大样本的前瞻性研究来验证。此外，如何优化给药方案、寻找预测疗效的生物标志物，也是未来重要的研究方向。
总而言之，这项研究为临床医生在面对老年、体能状态差、不耐受化疗的晚期NSCLC患者时，提供了一个重要的循证医学参考。它证明，在精准医疗时代，通过不同作用机制药物的巧妙联合，即使对于脆弱人群，也能在有效控制毒性的同时，争取更长的生存获益，具有重要的临床实践意义。
