《Biochemical Pharmacology》：Revitalizing mitochondrial quality control: targeting mitochondria-derived vesicles in Parkinson’s disease
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线粒体质量控制机制中的MDV在帕金森病病理及治疗中的应用研究
帕金森病（PD）的发病与线粒体功能异常密切相关，其中线粒体衍生物囊泡（MDV）作为新型质量控制途径，在PD中的病理机制及作为生物标志物和靶点潜力被综述。
吉姆娜·穆罕默德·阿米尔（Jimna Mohamed Ameer）| 斯内哈·玛丽·亚历山大（Sneha Mary Alexander）| K. 纳维亚（K. Navya）| 拉杰什·A·谢诺伊（Rajesh A. Shenoi）| 戈塔姆·钱德拉（Goutam Chandra）
细胞生物学实验室，发展和衰老研究中心，印度喀拉拉邦科塔亚姆（Kottayam）塔拉帕迪（Thalappady）的玛哈特玛·甘地大学（Mahatma Gandhi University）校区，生物医学研究与超级专科医院（Inter University Centre for Biomedical Research & Super Specialty Hospital）
摘要
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是中脑黑质（substantia nigra）中的多巴胺能神经元选择性丧失，导致运动和非运动症状。目前尚无能够改变疾病进程的疗法。越来越多的证据表明，线粒体质量控制（mitochondrial quality control，MQC）的受损是帕金森病发病机制的核心因素。MQC通过线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）、动态变化（mitochondrial dynamics）、线粒体自噬（mitophagy）、泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system）以及线粒体衍生囊泡（mitochondria-derived vesicles，MDVs）的形成等协调机制来维持线粒体的完整性和功能。MDVs是一种小型囊泡结构，能够选择性地将受损的线粒体成分转运到溶酶体中进行降解，这种快速且局部的质量控制途径不同于传统的线粒体自噬过程。除了降解功能外，MDVs还参与细胞器间的信号传递和细胞间通讯，表明其对神经元稳态具有更广泛的影响。MDVs的生物发生、运输或清除机制的紊乱已成为帕金森病中线粒体功能障碍和神经退行性变的关键因素。本文综述了目前对MDVs生物学的认识，及其在MQC网络中的作用，并探讨了靶向MDVs通路可能为帕金森病的治疗提供新的诊断和策略。
引言
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的第二大常见神经退行性疾病，其特点是慢性进展性，并对人类的运动和非运动功能产生深远影响[1]。全球约有2-3%的60岁以上人群患有PD，该病主要表现为黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）中多巴胺能神经元的选择性退化，导致震颤、僵硬和运动迟缓等典型运动症状[2]。除了运动症状外，PD还伴随多种非运动症状，包括认知衰退、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍和嗅觉丧失，这些症状通常先于运动功能障碍出现，并显著降低患者的生活质量[3]。
帕金森病的标志性神经病理学特征是路易小体（Lewy bodies）和路易神经丝（Lewy neurites）的存在，这些结构主要由错误折叠和聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein）组成。这些异常物质会破坏神经元内的蛋白质稳态（proteostasis），干扰突触功能，并促进神经炎症，从而导致进行性神经退行性变。随着全球人口老龄化，帕金森病的患病率预计将大幅增加；模型预测到2050年患病率将增加100%以上，凸显了这一公共卫生问题的紧迫性[4]。这一流行病学趋势强调了阐明帕金森病发病机制的分子基础以及寻找能够改变疾病进程的新治疗靶点的必要性，而不仅仅是缓解症状。
目前认为帕金森病是一种多因素疾病，由遗传易感性、环境暴露和与衰老相关的细胞退化共同作用引起。SNCA（α-突触核蛋白）、LRRK2（富含亮氨酸的重复激酶2）、PARK7（DJ-1）、PINK1（PTEN诱导的激酶1）和PRKN（Parkin）等基因的突变与家族性帕金森病有关[5]，而接触杀虫剂（如罗丹宁、百草枯）、重金属和其他环境毒素会增加散发型帕金森病的风险[6][7][8][9][10][11]。值得注意的是，许多这些遗传和环境因素都集中在线粒体功能障碍这一共同致病轴上[12]。
线粒体是动态的、多功能的细胞器，在细胞稳态中起核心作用，它们通过氧化磷酸化产生ATP，并调节钙平衡、氧化还原信号传导和细胞凋亡[13]。因此，线粒体功能障碍会对代谢需求高的神经元（如SNpc中的神经元）产生严重影响。在特发性和家族性帕金森病的研究中，均发现线粒体形态异常、氧化磷酸化受损以及活性氧（ROS）生成增加，导致能量衰竭和氧化损伤[14][15][16][17]。此外，线粒体质量控制（MQC）系统的功能障碍——包括线粒体生物发生、动态变化和线粒体自噬过程——已成为帕金森病发病机制的核心特征[19][20][21]。帕金森病中受损线粒体的清除障碍不仅加剧了氧化应激，还促进了α-突触核蛋白的聚集，形成了线粒体损伤和蛋白质稳态失灵的恶性循环[22][23][24]。
过去十年的研究发现了MQC中一个相对未被充分研究的组成部分——线粒体衍生囊泡（MDVs），它们与线粒体自噬共同作用，选择性清除受损的线粒体蛋白质和脂质[25][26][27][28]。与线粒体自噬不同，MDVs通过释放含有特定氧化物质的小囊泡来快速、局部地修复受损线粒体，将其送入溶酶体或过氧化物酶体进行降解[27][28]（表1）。随着全球对线粒体动态和质量控制研究的兴趣增加，世界各地的许多研究团队正在深入探讨MDVs的各个方面，近年来相关研究论文的数量显著增加（图1）。本文综述了MDVs的组成、生物发生及其在帕金森病中的机制相关性，重点探讨了它们作为生物标志物和治疗靶点的潜力，以改变疾病进程。
MDVs是什么？
由于线粒体在呼吸过程中持续暴露于活性氧（ROS）中，因此特别容易受到氧化和蛋白质毒性应激的影响。神经元依赖多层次的MQC系统来维持线粒体完整性，这些系统包括对受损蛋白质的蛋白水解降解以及通过线粒体自噬进行的大规模细胞器更新。在这些质量控制途径中，MDVs作为一种选择性且高效的机制，有助于维持线粒体蛋白质稳态[30]。
MDVs的组成、生物发生和功能
MDVs的发现揭示了MQC的新维度，将线粒体纳入了细胞囊泡运输网络。Neuspiel等人（2008年）首次发现了将线粒体蛋白转运到过氧化物酶体的囊泡运输途径，建立了这两种细胞器之间的新联系[31]。几年后，Soubannier等人（2012年）证明线粒体也能生成其他类型的囊泡。
MDVs在帕金森病中的作用
最近的研究显著加深了我们对MDVs的生物发生、运输和功能多样性的理解，表明它们不仅参与MQC，还参与细胞器间通讯和免疫调节。越来越多的证据表明，MDVs在细胞内稳态、代谢适应和先天免疫信号传导等过程中发挥着重要作用。
MDVs作为帕金森病的生物标志物
寻找能够反映帕金森病早期线粒体功能障碍的可靠生物标志物的研究日益增多，其中线粒体衍生囊泡（EVs）被认为是一个特别有前景的来源[135][136][137]。EVs的内容物组成动态反映了供体细胞的生理和病理状态，为疾病相关的分子变化提供了重要线索。值得注意的是，EVs腔内的线粒体特征已经得到充分证实[126][138][139][140]。脑源性EVs可以跨
针对MDVs的治疗策略
鉴于MDVs与帕金森病发病机制之间的关联，调节MDVs的生物发生、运输和清除成为一种新的、有前景的治疗方向。通过精细调控MDVs的形成和溶酶体降解，有可能恢复线粒体稳态，保护神经元完整性，并延缓帕金森病的进展。本节讨论了关键的分子靶点和潜在策略，包括小分子调节剂和基因疗法等，旨在通过这些方法增强MQC功能。
结论
MDVs已成为MQC网络中一个至关重要的、进化上保守的组成部分。通过靶向囊泡运输将氧化或受损的线粒体成分送入溶酶体，MDVs作为一种快速且局部的防御机制，在整体线粒体自噬之前发挥作用。在帕金森病中，线粒体功能障碍和蛋白质稳态失调是主要的致病因素，因此MDVs的生物发生、 cargo选择或溶酶体功能的紊乱
作者贡献声明
吉姆娜·穆罕默德·阿米尔（Jimna Mohamed Ameer）：撰写综述和编辑，撰写初稿，概念构思。斯内哈·玛丽·亚历山大（Sneha Mary Alexander）：撰写综述和编辑。K. 纳维亚（K. Navya）：撰写综述和编辑，争取资金支持，概念构思。拉杰什·A·谢诺伊（Rajesh A. Shenoi）：撰写综述和编辑，争取资金支持，概念构思。戈塔姆·钱德拉（Goutam Chandra）：撰写综述和编辑，争取资金支持，概念构思。
资助
本研究得到了印度政府科技部（DBT）的Ramalingaswami Re-entry Fellowship资助（BT/RLF/Re-entry/42/2016），以及印度医学研究委员会（ICMR）的校外资助（EMDR/SG/11/2024–01-05510）。SMA（33/20/2019-TF/Rare/BMS）和JMA（5/3/8/29/ITR-F/2022-ITR）也是ICMR授予GC的资助项目。
数据和材料的可用性：
不适用。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢喀拉拉邦政府高等教育部、卫生与家庭福利部、印度科技部（DBT）以及印度医学研究委员会（ICMR）的财政支持。
预印本标识：
无。
