综述：用于解决精神疾病表型和分子异质性的遗传风险建模方法

《Current Opinion in Genetics & Development》：Genetic risk modeling approaches to resolve phenotypic and molecular heterogeneity in psychiatric disorders

精神疾病遗传异质性研究通过多基因风险评分（PRS）及全基因组测序（WGS）等技术，解析共享与特异性遗传架构，推动亚型分化和个性化治疗发展。

　　

Soo-Whee Kim | Yujin Kim | Il Bin Kim | Joon-Yong An

韩国大学综合生物医学与生命科学系，首尔，大韩民国

精神障碍具有高度异质性，症状、疾病进程和治疗反应各不相同，这给诊断和管理带来了复杂性。遗传风险建模方法越来越多地被用来量化不同诊断类别之间及同一类别内的个体差异。其中，多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）已从简单的疾病风险预测工具发展成为根据症状特征、治疗反应和共病情况对患者进行分层的工具。包括多变量建模和多效性分析在内的补充统计方法进一步明确了共享遗传结构与疾病特异性遗传结构之间的区别。全基因组测序（whole-genome sequencing，WGS）的出现使得这一研究范围扩展到了罕见变异，同时带来了新的分析框架和功能检测方法。这些进展共同凸显了遗传评分在精神病学分类和个性化干预中的巨大潜力，同时也强调了需要采用综合性、多祖先背景和功能验证的方法来实现临床应用。

引言

精神障碍表现出显著的临床异质性，这使得诊断、治疗和遗传风险的解释变得复杂。这种异质性不仅存在于不同精神障碍（如精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BIP）和重度抑郁症（MDD）之间，也在同一障碍内部存在，患者之间的症状维度、疾病进程和治疗反应存在差异。由于这种异质性限制了传统诊断分类的实用性，最近的精神病学基因组学研究越来越多地关注使用全基因组数据来量化不同障碍之间及同一障碍内的个体遗传风险差异。其中，多基因风险评分（PRS）是最广泛应用的框架。PRS通过结合全基因组关联研究（GWAS）得出的效应大小来加权等位基因计数，这些研究通常基于病例对照设计[1]。虽然PRS最初是为诊断预测开发的，但其应用已扩展到捕捉症状层面的异质性和对临床有信息价值的亚组的分层[2, 3, 4]。

除了PRS之外，还开发了其他基因组学方法来解析精神障碍遗传结构的共性成分和疾病特异性成分。这些方法包括在群体水平上分解共享遗传因素和疾病特异性遗传因素的多变量模型。这些方法与个体层面的分层方法（如PRS和罕见变异评分）相辅相成。同时，全基因组测序使得对罕见变异的全面分析成为可能，涵盖了编码变异和非编码调控变异。非编码变异因其丰富的存在形式及其在调控解释方面的独特挑战（包括上下文依赖性和组织特异性）而受到特别关注。随着功能基因组资源的扩展，包括细胞类型特异性的染色质可及性图谱[5, 6]和高通量报告基因检测（如大规模并行报告基因检测MPRA[7]），非编码变异的解释能力也得到了进一步提升。这些互补的方法将遗传风险建模从简单的风险评分提升到了一个更高级的层面，将群体层面的遗传结构与疾病相关变异的功能解释联系起来。

在这篇综述中，我们总结了这些进展，重点介绍了遗传风险建模如何在亚型分类、共病情况和治疗反应方面提供信息，特别关注了那些具有足够数据量的精神障碍，以便系统地研究表型和分子层面的异质性。

部分摘录

从风险预测到表型分层：多基因评分在精神病学中的应用演变

越来越多的证据表明，常见变异对精神障碍有显著贡献，因此人们系统地评估了PRS的预测能力。在精神分裂症（SCZ）中，PRS_SCZ的曲线下面积（AUC）为0.72，可以解释高达7%的遗传风险变异[8]。虽然这一AUC值表明有一定的区分能力，但仍低于临床决策通常所需的阈值（通常约为0.80–0.85）。在双相情感障碍（BIP）中，PRS_BIP也表现出类似的结果

用于解析精神障碍间共享遗传结构的群体水平方法

遗传多效性（genetic pleiotropy）是精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等精神障碍之间观察到的共性现象的基础。这种共享的遗传结构促使人们采用群体水平的方法来研究不同障碍之间遗传风险的组织方式，而不是量化特定个体的风险。与PRS或罕见变异评分不同，这些方法基于汇总数据来解析共享遗传因素和疾病特异性遗传因素

全基因组测序时代下的罕见变异遗传评分

全基因组测序（WGS）使得对编码区和非编码区的罕见变异进行系统研究成为可能。特别是那些在进化上受限或功能丧失不耐受基因中富集的蛋白质截断变异，通过基因层面的负担效应对精神疾病风险有贡献[44, 45]。这些发现表明，罕见编码变异构成了精神障碍遗传构成的一个独特组成部分

结论与未来方向

遗传风险建模方法已经从单纯的风险估计发展为能够描述症状维度、疾病进程和治疗反应异质性的工具。除了风险预测之外，这些方法还有助于完善精神病学分类体系，多变量和多效性分析方法揭示了超越传统分类的共享遗传结构和生物学上的亚型。全基因组测序（WGS）将这一框架扩展到了罕见非编码变异的研究

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）（项目编号：RS-2024-00438566、RS-2024-00467876、RS-2025-16652968）对J.-Y.A.的资助，以及韩国大学（项目编号：K2501651）对J.-Y.A.的资助。此外，该研究还得到了韩国健康产业开发研究所（KHIDI）通过韩国卫生与福利部（项目编号：RS-2024-00440272）资助的韩国健康技术研发项目的支持。

作者贡献声明

Soo-Whee Kim：负责研究、数据可视化、初稿撰写以及审稿和编辑。 Yujin KimIl Bin KimJoon-Yong An

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。