辅助生殖技术受孕婴儿1岁筛查检出屈光不正的前瞻性队列研究

《Archives of Gynecology and Obstetrics》：Screening-detected refractive errors in infants born after assisted reproductive technology: a prospective cohort study

　　

目的：经辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）受孕的婴儿较自然受孕婴儿有更多不良健康结局，但ART对子代视觉系统尤其是屈光不正（refractive error, RE）的影响证据有限且不一致。方法：本研究纳入江苏省出生队列（Jiangsu Birth Cohort, JBC）2015–2022年间登记的6847名婴儿（ART受孕及自然受孕），前瞻性收集ART操作及父母特征，于婴儿1岁时使用Spot Vision Screener进行RE筛查，采用泊松回归（Poisson regression）模型分析ART与筛查检出RE的关联。结果：ART组369例（11.4%）、自然受孕组405例（11.2%）检出RE；ART与RE总体风险无关联（RR 0.91; 95% CI 0.77–1.07）。不同不孕诊断或特定ART操作亚组的RE风险与自然受孕组相似。仅在ART组内分析发现，使用促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin?releasing hormone antagonist, GnRH?antagonist）方案者较使用GnRH?激动剂（GnRH?agonist）方案者的RE风险更低（RR 0.56; 95% CI 0.44–0.71）。结论：研究人员发现ART受孕婴儿1岁时筛查检出RE的风险未高于自然受孕婴儿，且不因父母不孕诊断或特定ART操作而异。ART组内GnRH?antagonist方案可能与较低RE风险相关，但因方案选择受临床指征影响且无法排除残余混杂，该发现须谨慎解释。

论文解读：《辅助生殖技术受孕婴儿1岁筛查检出屈光不正的前瞻性队列研究》发表于《Archives of Gynecology and Obstetrics》

一、研究背景与立题依据

既往研究表明经辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）受孕的子代面临较高的围产期不良结局及多系统发育风险，眼球作为与神经系统平行发育的精细器官，其屈光发育是视觉发育成熟度的早期指标，出生後第一年尤为关键。然而现有关于ART与子代屈光不正（refractive error, RE）或视觉发育的文献结论不一，且难以区分是ART操作本身、不孕相关诊断还是促排卵方案等治疗异质性所致。为明确ART是否增加子代早期RE风险，并探讨不孕诊断及各ART细分操作（含促排卵方案）是否与RE相关，研究人员依托江苏省出生队列（Jiangsu Birth Cohort, JBC）开展此项前瞻性队列研究。

二、主要关键技术方法概要

研究人员基于江苏出生队列（Jiangsu Birth Cohort, JBC, 2015–2022年），纳入ART受孕及自然受孕单胎/双胎活产婴儿，前瞻性收集母亲人口学特征、不孕诊断、ART具体操作（促排卵方案、受精方式、胚胎移植阶段、冻融周期、移植胚胎数、胚胎质量、是否行植入前遗传学诊断 preimplantation genetic diagnosis, PGD），于婴儿12±1月龄使用Spot Vision Screener行屈光筛查，按美国小儿眼科与斜视协会（American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, AAPOS）2021指南定义RE（含近视、远视、散光、屈光参差）。统计学采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）框架下的泊松回归计算风险比（risk ratio, RR）及95% CI，逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）校正失访偏倚，ART组内GnRH?antagonist与GnRH?agonist方案比较采用1:1倾向评分匹配（propensity score matching, PSM），并进行多因素校正及分层、敏感性分析。最终分析样本为ART组2739例（含1066例双胎）及自然受孕组3574例（含72例双胎）。

三、研究结果

Baseline characteristics（基线特征）

研究共纳入ART婴儿3237名、自然受孕婴儿3610名。ART组母亲年龄偏大、初产妇比例高、农村居住多、教育程度及家庭收入偏低，妊娠并发症及早产、低出生体重率更高，双胎率高（21.0% vs 1.0%），子代性别分布均衡。总人群筛查检出RE率为11.3%，以屈光参差（9.1%）最常见，其次为远视（2.8%）、散光（1.5%）、近视（0.3%）。ART双胎RE检出率高于各单胎组。

Association between ART and screening?detected REs in offspring（ART与子代筛查检出RE的关联）

调整母亲年龄、产次、家庭收入、教育、居住地、孕前体质指数（body mass index, BMI）及妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病、子代性别、母乳喂养时长后，ART受孕与自然受孕相比RE风险差异无统计学意义（adjusted RR 0.93; 95% CI 0.80–1.09）。各亚型RE（近视、远视、散光、屈光参差）及仅分析单胎时结果一致。按收入、居住地、子女性别分层及剔除早产/低出生体重/妊娠并发症的敏感性分析均得到相似阴性结果。ART组内单双胎间RE风险无差异。

Association of parental infertility diagnoses and ART procedures with screening?detected REs in offspring（父母不孕诊断及ART操作与子代筛查检出RE的关联）

分别以自然受孕组为参照，各类不孕诊断（多囊卵巢综合征 polycystic ovary syndrome, PCOS、子宫内膜异位症、卵巢功能障碍、盆腔/输卵管因素、子宫因素、甲状腺疾病、精子异常等）及各ART细分操作（新鲜/冻融周期、移植胚胎数、体外受精 in vitro fertilization, IVF /卵胞质内单精子注射 intracytoplasmic sperm injection, ICSI、卵裂期/囊胚期移植、PGD与否、GnRH?agonist/GnRH?antagonist/微刺激方案）亚组RE风险均未升高。仅在ART组内比较发现：不孕持续时间无关联；PCOS诊断者在粗模型中RE风险略低（aRR 0.62; 95% CI 0.39–0.98），但多因素完全校正后不再显著；各ART操作中仅促排卵方案存在差异——GnRH?antagonist方案较GnRH?agonist方案RE风险更低（aRR 0.56; 95% CI 0.44–0.72），微刺激方案亦呈临界降低（aRR 0.73; 95% CI 0.54–1.00）。将比较限定于GnRH?antagonist与GnRH?agonist组并行1:1倾向评分匹配（匹配后各1108例）后，GnRH?antagonist仍与较低RE风险相关（RR 0.56; 95% CI 0.44–0.72；再校正后RR 0.57; 95% CI 0.45–0.73）。ART单胎中该关联保持一致（aRR 0.58; 95% CI 0.43–0.79）。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究未发现ART整体增加1岁婴儿筛查检出RE风险，与部分前人研究一致，差异可能源于评估表型、随访时间及ART内部异质性不同。虽各不孕诊断及ART操作亚组对比自然受孕均无差异，但ART组内GnRH?antagonist方案RE风险低于GnRH?agonist方案，该现象需谨慎解读——方案选择受患者卵巢储备、PCOS状态、预期卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）风险等临床特征驱动，即便经PSM改善平衡仍无法完全排除指征混杂。可能生物学机制涉及：胚胎眼发育窗口（孕3–10周）受激素环境影响，GnRH?agonist致雌二醇大幅波动而GnRH?antagonist激素曲线更平稳；GnRH?antagonist周期卵泡液血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及胰岛素样生长因子?I（insulin?like growth factor?I, IGF?I）水平较高，可能有利于视网膜血管化及胎儿微血管发育，胎盘生长因子（placental growth factor, PlGF）亦参与此过程，但本研究缺乏纵向激素测定故仅为假设生成。研究优势包括前瞻设计、详细不孕及治疗信息采集、大样本、标准化筛查与胚胎评级、IPW及PSM处理。局限性为Spot Vision Screener属筛查而非确诊工具、1岁RE对远期屈光预测有限、缺促排卵期连续激素检测、观察性设计不能推定因果。

结论（翻译）：

研究人员发现，ART受孕婴儿1岁时筛查检出屈光不正的风险未高于自然受孕婴儿，该结果不受父母不孕诊断或特定ART操作影响。仅在ART受孕婴儿中，使用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH?antagonist）方案者较促性腺激素释放激素激动剂（GnRH?agonist）方案者可能有较低的筛查检出屈光不正风险；由于方案选择受临床指征指导且无法排除残余混杂，该发现应视为关联性及假设生成性质，尚需进一步研究明确ART操作对子代视觉发育的影响并澄清其临床意义。本研究强调在解释ART程序与子代视觉结局关联时须考虑治疗异质性与临床选择偏倚。