《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Functions and mechanisms of circular RNAs in cancer stem cells and therapy resistance
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这篇综述聚焦癌症干细胞(CSCs)在肿瘤复发和治疗抵抗中的核心作用，并系统阐述了环状RNA(circRNAs)如何通过充当miRNA海绵、作为蛋白支架、编码小肽等机制调控CSCs特性。文章还全面梳理了circRNAs在不同癌症（如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤、急性髓系白血病）干细胞中的表达、功能和作为生物标志物及治疗靶点的潜力，为开发靶向CSCs的克服耐药新策略提供了理论依据。
癌症干细胞(CSCs)是肿瘤中具有自我更新、多向分化潜能和强耐药性的小亚群细胞，是导致肿瘤复发、转移和治疗失败的关键因素。近年来，一类新型非编码RNA——环状RNA(circRNAs)因其高稳定性及多种调控功能，在CSC生物学和治疗抵抗中的作用日益受到关注。
环状RNA的功能与作用机制
circRNAs通过多种分子机制调控细胞命运和肿瘤行为。其核心功能包括：
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充当miRNA海绵：通过与特定miRNA（如miR-524-4p, miR-9-3p）互补结合，解除其对干性转录因子（如SOX2, OCT4, NANOG）的抑制，从而维持CSC干性并促进化疗耐药。
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作为蛋白或mRNA-蛋白支架：例如，一些circRNAs可作为Notch、β-连环蛋白(β-catenin)或PI3K/AKT信号通路相关蛋白的支架，增强信号活性。另有circRNA可同时结合特定mRNA和RNA结合蛋白，形成三元复合物以增强mRNA稳定性，例如circ0515通过招募RBM45来稳定SDHB转录本，从而促进线粒体琥珀酸代谢并增强肺腺癌的顺铂耐药。
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调控蛋白质稳定性：通过直接结合蛋白或干扰其降解途径（如与E3泛素连接酶相互作用），阻止干性转录因子或抗凋亡蛋白（如BCL-2, β-catenin）的降解。
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编码小肽：部分circRNA含有内部开放阅读框(ORF)，可被翻译成小肽，进而调节Wnt/β-catenin或PI3K/AKT等信号通路，影响CSC干性和耐药性。
癌症干细胞概述
CSCs已在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中被鉴定，其常见标志物包括表面标志物（CD44, CD24, CD133, EpCAM）和干性转录因子（SOX2, OCT4, NANOG）。CSCs通过多种机制介导治疗抵抗：其静息或缓慢增殖状态可逃避细胞周期依赖性化疗药物；高表达的ABC转运蛋白（如ABCB1, ABCG2）可主动泵出药物；它们还增强抗凋亡信号和DNA修复能力。这些特性导致了化疗、靶向治疗和放疗的耐药。
circRNAs在各类癌症干细胞生物学及耐药中的作用
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肝癌干细胞(LiCSCs)：多种circRNA通过不同机制调控LiCSCs干性和耐药。例如，circRNA-mTOR通过促进PSIP1核转位激活PSIP1/c-Myc通路；circRAPGEF1通过m6A修饰稳定，海绵吸附IGF2BP3，破坏ASS1 mRNA并激活S6K/CAD通路；circ-CDYL则通过稳定HRNR激活mTORC1-p70S6K信号，增强干性并降低对抗PD-L1免疫疗法的敏感性。
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肺癌干细胞(LuCSCs)：circRNAs通过多种机制影响干性和耐药。circ_POLA2通过海绵吸附miR-326上调GNB1；CDR1as通过吸附miR-641上调HOXA9来增强干性和顺铂耐药；hsa_circ_0003222则通过PHF21B/β-catenin通路抑制干性和抗PD-L1免疫抵抗。
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乳腺癌干细胞(BCSCs)：circRNAs在BCSC干性维持、代谢重编程和耐药中起关键作用。circSIPA1L3通过EIF4A3介导的环化和胞质转运稳定IGF2BP3；circCFL1作为支架增强HDAC1/c-Myc相互作用，稳定c-Myc并激活p-AKT/WIP/YAP/TAZ通路；circBACH1则通过吸附miR-217上调G3BP2来增强干性、迁移和紫杉醇耐药。
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胃癌干细胞(GCSCs)：circSLC4A7在细胞核内结合HSP90激活Notch1信号；circRPPH1海绵吸附miR-375上调SLC7A11，抑制铁死亡；烟草暴露诱导的circ0000670在GCSC来源的外泌体中，可激活干性基因表达和Wnt/β-catenin信号。
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前列腺癌干细胞(PCSCs)：m6A修饰上调的circABCC4可招募IGF2BP2稳定CCAR1 mRNA，激活Wnt/β-catenin信号；circ-TRPS1则通过海绵吸附miR-124-3p上调EZH2来促进干性和增殖。
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卵巢癌干细胞(OCSCs)：hsa_circ_0026123通过吸附miR-124-3p上调EZH2；circASH1L通过吸附miR-515-5p调控CDCA7/RRM2轴，其敲低可促进凋亡和铁死亡，逆转顺铂耐药。
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胶质瘤干细胞(GSCs)：circLRFN5通过促进PRRX2降解诱导铁死亡；circMET编码MET404蛋白，不依赖于HGF激活MET受体；circ-E-Cad编码分泌型E-钙粘蛋白(C-E-Cad)，激活EGFR信号；circZEB1吸附miR-128-3p上调LBH，并与FUS形成正反馈环路。
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白血病干细胞(LSCs)：circFAM193B下调与PRMT6相互作用调节ALOX15转录，增强线粒体氧化磷酸化和抗氧化能力；hsa-circ_0003420下调与LSC存活及HOXB4/MYB/ALDH1A1轴相关；circ_0012152通过吸附miR-652-3p上调SOX4。
circRNAs在临床应用中的潜力与挑战
circRNAs因其高稳定性、组织特异性和在循环系统中的可检测性，有望成为癌症早期诊断、预后预测和耐药性判断的生物标志物。例如，胃癌和AML患者血清外泌体中的circ50547和circPVT1水平显著升高。同时，致癌性circRNAs也是潜在的治疗靶点。利用siRNA或shRNA（例如通过脂质体递送）靶向干预circABCC4、circRPPH1、circPHC3等，可有效降低CSC标志物表达、抑制肿瘤球形成和逆转耐药。将circRNA靶向策略与化疗、靶向治疗或免疫疗法联用，有望提高疗效。
然而，将circRNAs转化为临床应用仍面临挑战，包括对其功能机制的认识尚不完全、CSCs的高度异质性、体内高效特异性递送系统的缺乏以及临床验证不足等。未来，单细胞测序、circRNA干扰技术和纳米载体递送系统等进展，结合多模式联合治疗策略，有望推动针对CSCs的circRNA靶向疗法从基础研究走向临床。
