一种利用拓扑水网络增强激酶抑制剂效力的新方法

《Journal of Cheminformatics》：A novel approach for enhancing the potency of kinase inhibitors using topological water networks

　　

摘要

由于激酶结合口袋的结构保守性，优化激酶抑制剂的效力仍然是一个主要挑战。尽管已经开发出几种计算方法来解决这个问题，但大多数方法都忽略了结合位点内水分子的关键作用。我们的研究旨在通过分析目标蛋白中的拓扑水网络（TWNs）来填补这一空白。我们发现了激酶结合位点中特定的TWN衍生模式，这些模式与已知的晶体学激酶片段相匹配。我们的研究结果表明，TWNs在显著提高有潜力片段的识别和在蛋白质结合位点中的最佳定位方面具有巨大潜力。在这里，我们提出了一种基于TWN的片段生长（TWN-FG）方法，该方法通过利用水合网络的拓扑特性来增强激酶抑制剂的效力。TWN-FG成功解释了已知激酶抑制剂的构效关系（SAR）趋势，并已被应用于设计和合成一种强效的混合谱系激酶1（MLK1）抑制剂。源代码可在https://github.com/RgJeoung/TWN-FG获取，以支持进一步的研究和应用。