用于恶性乳腺肿瘤术前分子亚型分型的超声技术进展

《Frontiers in Oncology》：Advances in ultrasound for preoperative molecular subtyping of malignant breast tumors

　　

3. 摘要翻译 乳腺癌分子分型（管腔A型、管腔B型、HER2富集型和三阴性）指导全身治疗方案选择和预后评估，但目前仍主要通过有创组织取样确定。过去十年间，超声技术已从描述性B超征象发展为定量血管、力学及计算表型分析，旨在支持术前亚型推断及生物标志物相关风险分层。本综述综合了常规超声特征分析、弹性成像、对比增强超声（CEUS）、微血管成像、影像组学及深度学习的最新进展，重点关注方法学严谨性、可解释性及临床转化。在各队列研究中，血管相关信号（CEUS灌注参数及超微血管成像血管指数）、剪切波弹性成像（SWE）硬度测量及多参数机器学习模型反复显示出亚型判别潜力。然而，参考标准异质性、单中心回顾性设计、类别不平衡及有限外部验证仍是主要障碍。研究者概述了实现临床可部署超声分型的路线图——优先考虑标准化采集、前瞻性多中心评估、不确定性感知及可解释的AI，以及与临床病理和基因组背景的多模态整合。重要的是，亚型可分性应被解释为操作标签的概率判别而非生物学决定论；其机制起源在很大程度上仍未知，需通过专门的放射-病理/放射基因组学验证予以明确。

4. 论文主体内容总结

1 Introduction

分子分型架起了乳腺癌生物学与患者管理之间的实用桥梁，为内分泌治疗、抗HER2策略、化疗及新兴免疫疗法提供指导。尽管具有临床核心地位，亚型判定仍依赖于免疫组化（IHC）和/或基因表达检测，二者均需组织样本且可能受空间异质性和取样限制影响。基于成像的表型分析提供了一种有吸引力的补充途径，可在整个病灶及其瘤周背景下表征肿瘤生物学特性。在多种成像模式中，超声具有广泛可及性、可重复性，尤其适用于年轻女性和致密乳腺的纵向监测。然而，其操作者依赖性和历史上定性化的词汇限制了其作为稳健生物学替代标志物的能力。近期研究已将超声拓展为多参数平台，结合形态学、生物力学、灌注、微血管结构及高维纹理表征以实现无创亚型预测。亚型“预测”应被解释为操作标签的概率推断，而非生物学决定论。本综述强调，亚型标签的预测判别不应与已证实的生物学对应关系混为一谈；许多特征可能反映的是相关表型（如分级、坏死、促结缔组织增生）或技术因素，而非亚型特异性机制。该领域亦转向模型可解释性——通过特征归因方法和临床可理解的签名来提高信任度并促进应用。

2 Biological and clinical context of molecular subtyping

在操作层面，分子亚型通常近似采用IHC替代标志物（ER、PR、HER2及Ki-67）进行分类，将肿瘤分为管腔A样、管腔B样、HER2富集样和三阴性组。这些分类概括了增殖、血管生成、间质成分及免疫微环境等方面的广泛差异——这些属性可通过改变肿瘤结构、促结缔组织增生和血管重塑合理地表现为不同的超声表型；然而，此类关联是概率性的，并不意味着一对一的生物学映射或经过验证的替代关系。临床分型框架持续演变，各机构和研究间定义的变化仍是模型开发和跨研究比较中不可忽视的噪声来源。在大多数影像学队列中，“分子亚型”并非基因组测定的内在亚型，而是基于ER/PR/HER2的IHC定义的替代（A样/B样）标签，附加标准（常为Ki-67和/或PR）因机构、指南和时间而异。Ki-67评估亦表现出实验室间和观察者间的变异性，不同研究使用不同的截断值（如约14%、20%或更高），导致亚型分配存在异质性及潜在噪声。因此，本综述将亚型标签视为操作参考标准而非生物学金标准，并将超声“分型”构建为在特定队列和标记条件下对这些标签的概率推断，而非生物学替代或替代物。

3 Conventional ultrasound phenotypes: what still matters

常规B超（灰度）和多普勒超声仍是乳腺病变评估的临床基石。虽然单一描述符很少提供足够的判别力，但多项队列研究表明，它们提供了具有临床意义的先验信息，可支持亚型推断并改进多参数模型。早期整合钼靶与超声的研究发现，非三阴性肿瘤更常表现为不规则或毛刺状边缘、周边回声晕、后方声影及钙化，而三阴性癌则被强调为形态学多变且可模拟良性肿块。除BI-RADS作为报告框架外，近期分析强调，B超上某些“良性表现”的组合可能具有亚型意义。例如，三阴性癌更多表现为卵圆形或圆形肿块伴边界清晰/模糊、后方回声增强、内部不均质及坏死或囊性成分，反映了高级别和快速生长动力学；相比之下，管腔型肿瘤更常表现为具有毛刺/成角边缘和后方声影的促结缔组织增生表型。HER2富集型癌在一些系列中与更高比例的钙化及甚至在超声上明显的导管延伸模式相关，且在彩色/能量多普勒上显示更显著的实质内血管信号，尽管这些关联在各队列和设备设置间仍不一致。从日常实践角度看，这些常规线索有助于构建验前概率并指导靶向组织取样（例如确保在伴有囊变/坏死改变的病灶中取到活性实性成分），但不应过度解读为确定性亚型标志物。这一原则同样适用于下文讨论的先进模式和AI衍生特征。三维超声和自动化方法（如ABVS）通过捕获体积模式扩展了常规表型分析，如牵拉现象和后方声学行为，可能丰富超越二维征象的亚型预测。

4 Elastography and tumor mechanics as subtype signals

通过弹性成像进行的力学表型分析利用了肿瘤硬度可能受间质含量、细胞密度和浸润模式影响的观察结果。剪切波弹性成像（SWE）在多项研究中与分子分型及生物标志物状态相关，部分队列报告显示管腔A样肿瘤的硬度指标较低，三阴性疾病硬度较高，且与增殖标志物（如Ki-67）相关。除诊断外，SWE还被探索用于亚型为关键协变量的临床相邻任务，包括腋窝淋巴结（ALN）评估和危险分层，强化了力学表型可能与临床相关肿瘤特征（常与亚型标签相关）相关而非提供机制证明的概念。一个重要实际问题是弹性成像引导取样是否能改善空心针穿刺活检的亚型分配，可能通过优先靶向具有生物学信息量的区域来缓解瘤内异质性。这些发现支持生物学合理性，但硬度差异也可能受分级、坏死、肿瘤大小及采集/感兴趣区选择的影响；因此，应将其解释为相关性而非亚型机制的直接证据。

5 Vascular phenotyping: CEUS and microvascular imaging

血管生成是侵袭性乳腺癌表型的特征之一，为血管超声生物标志物提供了机制基础。对比增强超声（CEUS）通过时间-强度曲线和定性增强模式提供动态灌注信息，而超微血管成像（SMI）及相关技术在常规彩色多普勒之外量化低速微血管血流。然而，血管表型并非亚型特异性的，可反映多种相关过程（如血管生成、炎症、缺氧及治疗效应），因此报道的差异主要表明与亚型标签的统计关联。CEUS特征已被报道与分子亚型相关，定量灌注参数在不同亚型间存在差异——包括在更具侵袭性的表型中表现为较高灌注或更快增强的模式。SMI衍生的血管指数（VI）和血管分布模式亦被报道随亚型变化，研究显示管腔A样肿瘤VI相对较低，三阴性疾病VI较高且呈穿入性模式。值得注意的是，结合CEUS和SMI特征的多参数模型可在单中心队列中实现较强的亚型分类性能，且可解释性工具（如SHAP）有助于识别哪些血管描述符对亚型分离贡献最大。

6 Radiomics and deep learning: from texture to subtype association

影像组学将超声图像转化为捕捉强度分布、纹理和形状的高维特征向量，而深度学习则直接从像素数据中学习表征。这些方法解决了手工特征的一个核心局限：生物学-表型关系是多维且往往细微的。超声深度学习模型已展示出令人鼓舞的诊断和亚型分类性能，包括多中心回顾性研究和外部测试设计。整合临床变量与影像特征的可解释机器学习框架对转化尤为具有吸引力。一项研究中，可解释模型实现了较高的亚型预测判别性能，并提取出具有直观临床意义的影像特征。影像组学亦被应用于生物标志物预测（如ER/PR/HER2/Ki-67相关靶点），支持将超声视为超越离散亚型标签的生物学推断平台。重要的是，系统证据综合表明，虽然超声影像组学可提供有用的预测，但其性能在各研究间差异显著，且并不一致优于专家超声评估，凸显了标准化流程管道和严格验证的必要性。混合策略——将影像组学与深度学习相结合或添加光声成像等补充模式——代表了一个新兴方向，可能更好地捕捉与亚型分离相关的血管和氧合生物学。

7 Extending subtype inference to radiogenomics and immune context

除IHC定义的亚型外，越来越多的研究探索超声表型是否可推断基因组改变和免疫状态。研究已将超声特征与特定临床背景下的常见驱动基因改变（如TP53和PIK3CA）联系起来，指向一个可补充组织检测的超声赋能放射基因组层。免疫标志物如PD-1/PD-L1在亚型间存在差异，并可能塑造肿瘤-间质和血管相互作用；相关性超声研究表明，成像表型可能潜在地对免疫生物学相关亚群进行分层，尽管证据仍处于初步阶段且依赖队列。目前，这些观察结果仍属于假设生成性质，需通过匹配组织检测的前瞻性验证加以确证。

8 Clinical translation: where subtyping meets decision-making

为使基于超声的分型影响诊疗，模型必须针对临床可操作终点和流程进行评估。多项研究将分子亚型纳入成像性能或反应预测的测定中，强调亚型感知成像可能优化分期和治疗监测。实例包括观察到亚型可调节新辅助化疗（NAC）后ALN评估的超声性能，以及多参数超声可能支持ALN转移的风险建模。纵向和治疗反应应用尤其引人注目：基于CEUS的方法和序列超声数据的深度学习已被探索用于预测反应和病理完全缓解（pCR）。最后，超声表型分析可扩展至特定人群（如年轻女性）的临床病理相关性，这可能有助于针对亚组生物学定制成像策略和模型校准。在工作流程可行性方面，对于耗时的模式，其增量价值应通过是否改变下游决策来判断，而非仅凭AUC。CEUS增加了耗材、静脉通路、监测和后期处理时间；因此其“附加值”通常在能够合理减少更昂贵或可及性较低的检测（例如在MRI禁忌/不可用时的解决问题）、优化新辅助治疗期间的反应评估或提高与侵袭性生物学相关的血管表型置信度时达到最高。若工作流程在很大程度上实现自动化（DICOM导出→标准化预处理→带QC的自动/辅助分割→锁定模型推理）并整合入PACS/RIS，影像组学/AI流程在临床上是可行的；然而，手动分割和非标准化预处理会迅速削弱可行性和可重复性。务实建议将CEUS或复杂影像组学保留在对管理影响可能性高的场景中，如新辅助治疗监测（早期反应评估可能改变方案）、亚型相关血管/力学表型可能影响术前分期或取样策略强度的病例，以及替代或分流高级成像可能抵消增加的超声时间和成本的场景。

9 Methodological challenges, controversies, and a roadmap forward

尽管进展迅速，若干议题反复限制着可解释性和普适性。首先是异质性参考标准：亚型定义依赖于IHC阈值和Ki-67截断值，这些因素随中心和时间而变化；这造成了标签噪声，可能在提升站内性能的同时损害可移植性。未来研究应明确报告IHC评分方案和Ki-67方法学/截断值，并对不同Ki-67阈值或替代替代定义进行敏感性分析以减少标签噪声并提高可比性。其次是研究设计局限：文献以回顾性单中心队列为主，样本量适中且外部验证有限。类别不平衡——尤其是HER2富集型和三阴性类别——可能使模型训练和报告指标产生偏倚。第三是采集和注释变异性：扫描仪、预设、病灶分割方案和放射科医师经验的差异可能引入域偏移。若无标准化采集和报告，证据汇总和模型部署将变得困难。实际步骤包括研究报告最小“采集卡片”（厂商/型号、探头、中心频率、深度、焦距、增益/动态范围、谐波/复合成像设置，多普勒相关：PRF、壁滤、彩色框大小/角度）；多中心质量保证应纳入组织仿体和血流测试物体以量化跨扫描仪变异性（如符合IEC标准的多普勒血流体模）并记录随时间稳定性；对于SWE，社区可采用QIBA风格的清单和基于体模的偏倚测试以提供具体、可审计的验收和定期QC路径，提高站点间可比性；最终，跨厂商体模“循环比对”研究和公开采集预设/QA结果将加速协调并实现更可靠的循证汇总。第四是可解释性与过拟合：特征归因方法（如SHAP）有助于将AI输出转化为临床可理解的叙事，但其本身并不能保证因果生物学有效性。目前，何种生物学过程产生特定的纹理或信号水平特征仍基本未知；因此，应优先开展与匹配组织病理学（如间质含量、坏死、微血管密度）、分子检测和空间组学的机制锚定研究。可解释性不等于机制：特征重要性和事后解释方法（如显著性图、SHAP）对于理解模型行为、输入敏感性和潜在失效模式具有价值，但并不确立生物学因果关系。缺乏成像与组织病理学、分子谱或微环境测量（如间质成分、坏死比例、微血管密度、免疫浸润）的直接共配准时，关于超声特征“反映”、“编码”或“代表”肿瘤生物学的表述仍为推测性。未来进展需要专门设计用于机制锚定的研究，包括匹配的成像-病理图谱，以及在可行情况下通过空间分辨检测检验特定成像特征是否对应于可重复的组织学底物。第五是临床效用：许多研究针对亚型标签优化AUC，但较少评估预测将如何改变管理、减少活检或在真实流程中整合时改善结局。前进路线图应优先考虑：带有预注册分析计划的前瞻性多中心试验；标准化采集和影像组学报告；不确定性量化和校准；外部和时序验证；以及结合超声与临床病理背景的可解释多模态模型。作为近期锚点，建议利用QIBA超声剪切波速度轮廓（含其QA清单）标准化SWE采集/QA，并使用OASBUD等开放RF基准提高信号级方法和依赖重建特征的再现性。

10 Conclusions

基于超声的分子分型已从定性模式识别演变为多参数、数据驱动且具有生物学知情预测和风险分层能力的工具。一致的信号正在浮现——特别是来自血管（CEUS/SMI）和力学（SWE）表型分析及综合AI模型——但转化仍受限于标签和采集的异质性、有限的多中心验证及不确定的临床效用。通过标准化方案、严格评估和可解释的多模态建模，超声有现实潜力成为恶性乳腺肿瘤术前生物学分层和纵向监测的实用辅助手段。确立生物学对应关系将需要有别于单纯性能指标、专门针对放射-病理/放射基因组学的研究。