《ACR Open Rheumatology》：Endothelial Dysfunction in Systemic Sclerosis: The Passive Leg Movement Technique in the Assessment of Nitric Oxide–Mediated Vascular Impairment
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目的 通过被动腿运动(Passive Leg Movement, PLM)——一种主要依赖一氧化氮(NO)生物利用度的无创技术，评估系统性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)患者与健康对照者相比一氧化氮(NO)介导的血管功能受损情况。方法
目的 通过被动腿运动(Passive Leg Movement, PLM)——一种主要依赖一氧化氮(NO)生物利用度的无创技术，评估系统性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)患者与健康对照者相比一氧化氮(NO)介导的血管功能受损情况。方法 招募21例SSc患者及21例年龄、性别匹配的健康对照者。受试者取坐位行PLM，采用多普勒超声于腹股沟韧带远端约2 cm、股动脉分叉近端测量右股总动脉(Common Femoral Artery, CFA)血流速度及血管直径，计算静息血流量、PLM峰值血流量及血流量—时间曲线下面积(Area Under the Curve, AUC)。按疾病表型及治疗方案对SSc患者进行分层分析。结果 SSc患者PLM反应显著低于对照组（峰值血流：467.7±97.8 vs 552.5±151.9，P＝0.038；ΔPeak：153.3±59.8 vs 220.2±82.7，P＝0.005；AUC：57.1±38.9 vs 89.3±38.1，P＝0.01），提示NO介导的血管扩张功能受损。不同SSc表型间PLM结果无显著差异。改良Rodnan皮肤评分(modified Rodnan Skin Score, mRSS)与股总动脉直径呈负相关（P＝0.001），提示血管重构。血管活性药物及免疫抑制剂治疗未显著影响PLM参数。他汀类药物使用者基础血流量较低（P＝0.031）。结论 SSc患者PLM反应显著降低，证实SSc中存在NO介导的内皮功能障碍且与疾病亚型及治疗状态无关。PLM可作为SSc微血管健康的无创生物标志物，并提示需研发直接靶向内皮的治疗药物。需扩大样本量行纵向研究验证结果并探索PLM预后价值。
论文解读：系统性硬化症的内皮功能障碍——应用被动腿运动(PLM)技术评估NO介导血管功能受损
本文发表于《ACR Open Rheumatology》。系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）是一种以血管病变和进行性纤维化为特征的罕见自身免疫性结缔组织病，早期即出现内皮功能障碍，表现为黏附分子上调、血管舒张因子（如一氧化氮 Nitric Oxide, NO）与血管收缩因子（如内皮素 Endothelin?1）失衡及内皮—间质转化（Endothelial?to?Mesenchymal Transition, EndMT），是Raynaud现象及肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）等严重并发症的基础。目前临床常用血流介导的舒张（Flow?Mediated Dilation, FMD）评估内皮功能，但操作要求高且主要反映传导动脉反应；被动腿运动（Passive Leg Movement, PLM）是一种通过被动屈伸腿部诱发股动脉充血反应、约80%依赖NO介导的无创检测技术，既往仅有一项小样本研究将其用于SSc。此外，尚无研究分析PLM反应与SSc不同临床表型（局限型lcSSc、弥漫型dcSSc、合并PAH或间质性肺病Interstitial Lung Disease, ILD）、自身抗体及现有治疗药物的关系。因此，研究人员开展本研究，旨在应用PLM评估SSc患者NO介导的血管功能受损，并探讨其与疾病表型、严重程度及免疫抑制或血管活性治疗的关系。研究结果显示SSc患者PLM诱发的充血反应显著低于健康对照，证实存在普遍性NO介导内皮功能障碍，且该障碍不随表型、自身抗体或常规治疗发生明显改变；mRSS与股总动脉直径呈负相关提示皮肤纤维化程度与血管重构相关。该研究表明PLM可作为SSc系统性微血管内皮功能的简便无创评估工具，也为未来靶向内皮治疗提供了检测依据。
研究方法概述
研究人员招募21例符合2013年ACR/EULAR分类标准的SSc患者（19例女性，平均年龄69.3岁，病程16.2年，含lcSSc 15例、dcSSc 6例，其中PAH 8例、ILD 11例、指端溃疡Digital Ulcer, DU史9例）及21例年龄性别匹配健康对照。所有SSc患者均记录用药（血管活性药81%、免疫抑制剂43%、他汀33%）。受试者禁食禁咖啡因24 h后取坐位静息≥10 min，采用二维多普勒超声于右股总动脉（Common Femoral Artery, CFA）测基础血流，随后由研究者被动以1 Hz频率做90°范围屈伸腿运动（PLM）持续60 s，记录峰值血流量（Peak Blood Flow, Peak BF）、基础—峰值变化量（ΔPeak BF）及减除基础值后60 s血流量—时间曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）。重复测两次取均值。组间比较采用独立t检验或Mann?Whitney U检验，分类变量用χ2或Fisher精确检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
研究结果
PLM response: SSc versus controls（SSc患者与对照者的PLM反应）
基础状态下两组CFA直径（8.0 vs 8.4 mm, P＝0.14）及基础血流量（314.4 vs 332.3 mL/min, P＝0.56）无差异。PLM后两组血流均增加，但SSc组充血反应显著减弱：峰值血流467.7±97.8 vs 552.5±151.9 mL/min（P＝0.038），ΔPeak 153.3±59.8 vs 220.2±82.7 mL/min（P＝0.005），AUC 57.1±38.9 vs 89.3±38.1 mL（P＝0.01）。结论：SSc患者存在NO介导的血管内皮舒张功能显著受损。
PLM results and SSc clinical phenotypes（PLM结果与SSc临床表型的关系）
lcSSc与dcSSc间Peak BF、ΔPeak、AUC均无显著差异（P分别为0.34、0.57、0.30）；病程及合并症负担不影响PLM参数；抗Scl?70抗体阳性与否亦无相关性。mRSS与CFA直径呈显著负相关（P＝0.001），高mRSS者动脉直径更小（7.81 vs 8.14 mm），提示皮肤纤维化与外周大血管重构相关。有/无DU史者PLM参数无差异（Peak BF P＝1，ΔPeak P＝1，AUC P＝0.65）；PAH组Peak BF略高于非PAH组（516.4 vs 437.7 mL/min, P＝0.05趋势），ΔPeak及AUC无差异；ILD存在与否对PLM参数无影响（P＞0.05）。结论：内皮功能障碍是SSc各表型共有特征，不受自身抗体、DU或ILD影响；PAH组轻微升高峰值可能与其接受积极血管扩张治疗有关；mRSS越高，外周动脉管径越小。
PLM results and treatments（PLM结果与药物治疗的关系）
接受与未接受免疫抑制剂者PLM参数无差异（P＞0.05）；接受与未接受血管活性药物（包括前列环素类似物Prostacyclin Analog, PCA、内皮素受体拮抗剂Endothelin Receptor Antagonist, ERA、磷酸二酯酶?5抑制剂Phosphodiesterase?5 Inhibitor, PDE5i）者PLM参数亦无差异（P＞0.05）；单独分析NO通路或抗内皮素治疗亚组也无差异。服用他汀类药物者基础血流量显著低于未服用者（252.1 vs 345.5 mL/min, P＝0.031），但PLM诱导的充血参数不受影响。心血管事件史或肿瘤史不影响组内PLM参数。结论：现行免疫抑制及血管活性治疗虽可改善症状，但未逆转或掩盖SSc基础NO介导的内皮功能障碍；他汀与较低基础血流的关联需进一步探究。
讨论与结论总结
研究人员指出，本研究首次在SSc中以PLM评估内皮功能并按表型和治疗分层，结果印证SSc普遍存在NO生物利用度下降所致的内皮功能障碍。PLM反应在各表型及自身抗体背景下一致，支持其为SSc早期共有的系统性血管病理特征。mRSS与CFA直径负相关支持皮肤纤维化与血管重构并行。现行治疗不能恢复PLM反应，提示需开发直接改善内皮健康（如促进eNOS活化、抗氧化应激）的新药。PLM相较于FMD不需精确测径、更依赖NO且主要反映微血管/小动脉舒张能力，适合SSc微循环病变评估。研究局限性包括样本量偏小、患者多为长病程、持续用药可能干扰、未测循环NO代谢物等生物标志物。
结论（翻译） 被动腿运动（PLM）是评估SSc患者NO介导内皮功能障碍的实用无创方法。其简便、可重复及聚焦微血管功能的特点使其适用于SSc早期疾病监测及未来靶向治疗的疗效评价。PLM反应与现行治疗无相关性凸显这些药物对内皮损伤的改善有限，亟需直接改善内皮功能的策略。需开展更大样本纵向研究确认PLM的临床及科研价值。
