综述：重新审视糖尿病与听力损失之间的关联：方法学异质性、共同风险因素以及混杂偏倚

《International Journal of Endocrinology》：Revisiting the Association Between Diabetes Mellitus and Hearing Loss: Methodological Heterogeneity, Shared Risk Factors, and Collider Bias

　　摘要

听力损失和糖尿病给健康和社会经济带来了巨大的负担，自1857年Jordao的病例报告以来，人们就一直在研究这两种疾病之间的关系。然而，不同研究之间存在显著的异质性，这引发了关于糖尿病是否对听力功能有直接因果作用的问题。本综述从三个角度探讨了这些不一致研究结果的潜在原因。首先是方法学上的异质性，包括研究人群、变量定义和测量技术的差异。其次是由于数据收集不足和对共同风险因素（如年龄、性别、肥胖、遗传因素、心血管疾病、生活方式因素、糖尿病治疗、噪音暴露和耳毒性药物使用）调整不足而导致的未测量或残余混杂因素。第三是碰撞偏差，即由于在不适当条件下对糖尿病和听力损失的共同后果（如认知衰退）进行了分析。有向无环图可以用来说明这些偏差，并指导适当的调整策略。敏感性分析（包括E值和定量偏差分析）有助于评估研究结果对未测量混杂因素的稳健性。提高研究报告的透明度也有助于推进与糖尿病相关的听力损失研究的因果推断。

1. 引言

听力损失是一种常见的慢性疾病，尤其是在老年人中。据估计，截至2019年，该疾病是全球导致残疾年数的第三大原因，影响了超过15亿人。预测显示，到2050年，这一数字可能上升到惊人的24.5亿[1]，对社会和经济产生巨大影响。糖尿病也带来了巨大的疾病负担。据估计，有5.37亿20-79岁的成年人患有糖尿病，且糖尿病的患病率随着年龄的增长而上升[2]。预计到2030年这一数字将达到6.43亿，到2045年将达到7.83亿[2]。几十年来，人们已经认识到糖尿病与听力损失之间的关系。1857年，Jordao发表了第一份记录糖尿病与听力损失相关性的病例报告[3]，这引发了后续旨在探索两者之间潜在关联的研究。普遍认为，糖尿病相关的听力损失（DRHL）是一种进行性的对称性感音神经性听力损失。正如Samocha-Bonet等人[4]的综述所总结的，糖尿病患者听力损失的风险是普通人的两倍，而糖尿病前期患者发生听力损失的可能性增加了30%。将糖尿病与听力障碍联系起来的潜在机制可能涉及神经病理学和微血管影响，以及炎症反应。然而，观察性研究的结果仍然不一致（表1）。例如，一项在美国进行的纵向研究并未发现1型糖尿病患者与其配偶之间听力损失的患病率存在显著差异[5]。这些不一致的结果引发了关于糖尿病是否对听力功能有直接影响，或者观察到的关联是否被偏差所减弱或扭曲的重要问题。一些方法学和概念性问题可能部分解释了这些不一致性。首先，研究设计存在显著异质性（方法学异质性），包括研究人群、抽样策略、随访持续时间以及听力损失和糖尿病的定义和测量方法的差异（表1）。这种变异性使得跨研究比较变得复杂，并可能导致不同的研究结果。其次，对共同风险因素的测量和调整不足（未测量或残余混杂）可能会使观察到的关联产生偏差。在流行病学研究中，经常遇到相关数据缺失和详细的医疗历史记录有限的情况，这限制了全面捕捉和适当建模重要混杂因素的能力。这些常见原因包括人口统计特征、生活方式和饮食行为、肥胖、心血管疾病、睡眠相关因素、糖尿病治疗以及噪音暴露和耳毒性药物使用等环境因素。第三，由于在不适当条件下对糖尿病和听力损失的共同后果（如认知衰退）进行了分析，可能会引入虚假关联或减弱真实效应，从而进一步扭曲效应估计。综上所述，糖尿病和听力损失的共同原因和共同后果可能会显著影响观察到的关联，掩盖它们之间关系的真实性质（图1）。

2. 糖尿病与听力损失

研究表明，听力阈值与血糖水平的升高呈正相关[6-8]。1型糖尿病和2型糖尿病是几种糖尿病类型中的主要类型。尽管1型糖尿病和2型糖尿病的病因明显不同，但它们都由高血糖水平引起类似的慢性并发症。一项在美国进行的纵向研究表明，对于1型糖尿病患者来说，每增加10%的平均糖化血红蛋白（HbA1c）（例如，从7%增加到7.7%），言语频率听力损失（PTA > 25 dB HL在0.5-4 kHz范围内）增加了32%，高频听力损失（PTA > 25 dB HL在3-8 kHz范围内）增加了19%[7]。同样，一项涉及253,301名参与者的韩国队列研究也表明，当HbA1c水平超过5%时，听力损失的风险逐渐增加[8]。低血糖似乎也会影响听力。一项针对妊娠≥36周婴儿的前瞻性研究表明，早期低血糖（< 46.8 mg/dL）与听力损失显著相关[9]。换句话说，低血糖也被确定为听力损失的一个风险因素。这些发现表明血糖水平与听力损失之间存在U形关系，在高血糖和低血糖水平下风险都增加。对于一些共同的风险因素，也观察到了类似的U形模式。然而，大多数研究关注的是高血糖的影响，而低血糖的作用相对较少受到关注。未来的研究应该同时考虑高血糖和低血糖水平以及共同的风险因素，以更好地描述这种复杂的关系。在这种情况下，有几个潜在的生物学机制起着关键作用（图2）。长期暴露于病理性高血糖会干扰耳蜗的代谢过程，最终导致毛细胞死亡，从而导致听力损失[10]。毛细胞在声音放大和维持耳蜗内电解质平衡方面起着关键作用[5]。关键保护性蛋白（如磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK）和核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的表达减少，以及内质网应激相关蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）的上调，可能会触发耳蜗毛细胞的凋亡途径[11]。此外，病理性高血糖相关的慢性并发症还可能通过微血管病变、炎症效应和氧化应激引起听力损失。

3. 方法学异质性

糖尿病与听力损失关联的不一致性可以归因于研究设计、目标人群选择和变量定义的基本差异（表1）。这种方法学异质性可能会掩盖关系的真实性质，并使证据综合和公共卫生应用变得复杂。首先，研究设计规定了不同的选择过程和时间框架，直接影响观察到的关联。每种设计的结构都会对基础人群应用不同的筛选标准，从而产生基于该设计特定纳入和排除标准的估计值。例如，横断面调查同时捕捉了生存人群中的糖尿病和听力损失[18]。这种设计本质上容易受到选择偏差的影响，因为同时患有这两种疾病的严重合并症的患者可能在研究入组前就已经死亡，因此被排除在分析样本之外[20]，这可能会减弱观察到的关联。其次，不同研究之间的人群特征很少具有可比性。糖尿病与听力损失之间的关系在整个生命周期中可能并不均匀[15]。专注于老年人的研究（例如，年龄>70岁）在基线感觉和代谢功能障碍较高的背景下评估这种关联，其中竞争风险和共同的年龄相关病理（如神经退行性过程）可能会稀释特定信号。相反，针对中年人群的研究可能会捕捉到早期、可能更直接的耳蜗代谢损伤，但随访时间较短。此外，关键效应修饰因素的分布（如糖尿病类型、持续时间、血糖控制（HbA1c）、噪声暴露史、遗传倾向和医疗保健的可及性）在不同地理、种族或社会经济地位的人群中存在显著差异。在糖尿病控制不佳且病程较长的群体中观察到的强烈关联可能不适用于糖尿病控制良好且新发的人群。这些不仅仅是细微差别；它们代表了潜在因果关系的不同方面，每个方面揭示了总效应的不同部分。第三，暴露和结果的不同定义起着关键作用。糖尿病可以通过自我报告、药物使用、空腹血糖、HbA1c或医院记录来定义[8, 21]，每种方法都有不同的敏感性和特异性。同样，听力损失可以通过特定频率的纯音听力测试阈值（例如高频与言语频率）或自我报告来定义[18, 22]。使用客观听力测试的研究可能检测到早期、亚临床的高频听力损失，这可能表明存在早期的代谢或微血管损伤。相比之下，依赖自我报告的研究往往捕捉到更严重的、功能性的听力障碍，反映了疾病进展的后期阶段。由于这些不同定义导致的错误分类通常是非差异性的，会使结果偏向于零假设，但这种偏差的程度在不同研究中有所不同，从而造成人为的不一致性[23]。鉴于自我报告测量方法中存在的错误分类可能性，我们将分别讨论使用自我报告和客观听力测试的研究证据，以便更清晰地解释不同测量方法之间关联的强度和一致性。因此，对总体证据的解释需要从“真正的估计值是什么？”转变为“在什么条件下，以及对谁来说，这种关联会表现出来？”只有承认并解决这种方法学上的异质性，我们才能区分真正的生物学不一致性和人为因素。报告的透明度对于建立一个清晰、考虑背景的糖尿病-听力损失关系模型以指导有效的、分层预防策略也至关重要。

4. 共享风险因素：由于数据不完整和调整不足导致的未测量或残余混杂
未能充分考虑这些共同原因可能导致未测量或残余混杂，从而掩盖血糖水平与听力功能之间的真实关系。在观察性研究中，常见的情况是数据收集不完整或参与者的医疗史细节有限，例如关于噪声暴露、使用耳毒性药物或心血管合并症的信息缺失。糖尿病和听力损失有一些共同的风险因素，如年龄、性别、肥胖或超重以及睡眠[图1]。此外，糖尿病的不同持续时间和严重程度对听力能力的影响也有所不同[12, 24]。一项针对退伍军人的研究表明，与糖尿病控制良好的人群相比，糖尿病控制不佳的人群听力损伤的可能性更高[25]。这些复杂的相互作用使得解释血糖与听力损失之间的关系变得困难，增加了因果推断的不确定性。根据共同原因理论，共享风险因素可能部分或完全解释了糖尿病和听力损失之间的观察到的关联。换句话说，这种关系是由共同因素还是糖尿病本身引起的尚不清楚。本节将回顾主要的共享风险因素，并讨论它们的潜在生物学机制。

4.1. 年龄
随着年龄的增长，听力损失和糖尿病的患病率和发病率通常都会增加。这种上升不仅反映了时间的流逝，还反映了生命过程中风险因素的累积，包括暴露于高噪声、使用耳毒性药物以及不健康的生活方式行为。值得注意的是，现有研究表明，在年轻成年人中，糖尿病与听力损失之间的关联更为强烈，这可能是因为年龄对老年人的听力结果影响更大，从而可能掩盖了糖尿病对听觉功能的特定影响。在苏丹进行的研究探讨了环境对个体听力的影响[26, 27]。研究结果显示，只有轻微的与年龄相关的高频听力损失，性别之间没有显著差异，这与发达国家的研究结果形成对比。与其他基于人群的研究结果不同，这表明“年龄较大、患病率较高”的原因不仅仅是简单的年龄增长，而是不良环境、不适当的生活方式和耳毒性药物的累积效应，以及在这种情况下加速的衰老过程，这些因素损害了听觉系统和耳蜗结构，导致了听力损失。生物年龄的概念有助于澄清这一区别。生物年龄是指生物体相对于某一特定年龄段的预期生物功能的指标，反映了个人的整体健康状况。糖尿病持续时间较长（≥8年或≥10年）的个体听力损失的风险更高[12, 24]。这些发现表明，长期患有糖尿病并伴有代谢和心血管风险的个体可能会表现出加速衰老的迹象，进而导致听力障碍。因此，年龄，特别是加速的生物衰老，是介导糖尿病与听力损失之间联系的一个共同决定因素。

4.2. 性别
性别差异通过影响激素调节、代谢功能和终生暴露模式来影响糖尿病和听力损失，但这些效应在生命过程中有所不同。在年轻和中年人群中，男性2型糖尿病的发病率更高[2]，而女性在绝经后的发病率更高[28]。怀孕和绝经伴随着胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性和血管功能的显著变化，增加了低血糖的易感性。性别在听力风险方面的差异也贯穿整个生命周期。男性通常从出生起就经历更早的听力损失和更高的发病率[29, 30]，部分反映了职业噪声暴露和累积身体压力的差异。相比之下，女性在中年之前通常保持较好的听觉阈值，绝经后听力下降加速。纵向研究表明，绝经后几年内高频听力损失显著增加[31]，这支持了雌激素在听觉保护中的作用。因此，在研究糖尿病与听力损失之间的关系时，考虑性别和月经状态是避免混杂的重要因素。

4.3. 肥胖
肥胖是糖尿病和听力损失的共同代谢和炎症风险因素。2015年，糖尿病被确定为仅次于体重指数（BMI）导致的第二大死亡原因，导致约60万人死亡[32]。多项前瞻性队列研究表明，较高的BMI和较大的腰围与听力损失风险增加有关[33, 34]，并且存在剂量-反应效应。脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，释放大量细胞因子和生物活性介质，如瘦素、脂联素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些因素会影响胰岛素抵抗、糖尿病、血脂水平、炎症和动脉粥样硬化[35]，从而可能影响听觉系统。CD/1小鼠模型的研究结果表明，饮食引起的肥胖导致听力退化的恶化归因于缺氧水平的升高、与肥胖相关的氧化应激增加、炎症反应增强以及螺旋神经节和螺旋韧带区域的细胞丢失[27]。尽管一些研究未发现显著关联[36]，但这些差异可能是由于参与者年龄较大、自我报告数据以及潜在的混杂因素，而不是没有效应。因此，肥胖作为一个生物学上合理的共同原因，可能会混淆血糖状态与听力功能之间的观察到的关联。

4.4. 睡眠
睡眠时间和质量影响代谢调节、炎症反应和血管功能。这些途径与糖尿病和听力损失直接相关。前瞻性证据表明，睡眠时间与2型糖尿病风险之间存在U形关系。一项针对前瞻性研究的荟萃分析显示，每天睡眠时间减少或延长1小时与普通人群中患糖尿病的风险增加9%或14%相关[37]。睡眠特征与整体听力有关，尽管不同研究的结果存在差异。一项涉及15,827名参与者的中国队列研究表明，每晚睡眠至少9小时与听力损失风险增加独立相关，而建议的睡眠时间为7小时至少于8小时[38]。在美国的一项研究中也观察到了类似的模式，每多睡1小时，高频（4-8 kHz）听力阈值会变得更差[39]。相比之下，英国生物银行的数据（包含231,650名参与者）显示，睡眠质量差与听力损失风险增加相关，而每天睡眠少于7小时的个体的调整后风险比（95% CI）为1.01（0.95–1.07），相比之下，每天睡眠7-8小时的个体风险较低[22]。从生物学角度来看，过度或睡眠中断可能会通过增加全身炎症、氧化应激和微血管功能障碍来损害耳蜗功能，这些因素也与糖尿病的发展有关。因此，如果不对睡眠因素进行适当处理，睡眠可能成为混淆血糖状态与听觉功能之间关系的共同上游因素。

4.5. 与糖尿病相关的耳毒性药物
糖尿病患者面临累积药物引起的耳毒性风险增加，这可能会混淆糖尿病与听力损失之间的观察到的关联。在美国食品药品监督管理局批准用于治疗糖尿病的药物中，26%（20/75）可能有与听力相关的副作用，超过50%的药物会影响平衡[40]。许多患者还服用用于治疗合并症（如高血压和血脂异常）的药物，这些药物也对听力有负面影响。二甲双胍是糖尿病的一线治疗方法，有效、安全且价格便宜，对HbA1c有益，并可能降低心血管事件和死亡的风险。多项观察性研究表明，二甲双胍可以显著降低糖尿病患者的听力损失发生率[41, 42]，并且存在剂量-反应关系[43]，尽管缺乏随机数据。二甲双胍的潜在保护作用可以通过其降糖、抗动脉粥样硬化、抗衰老和免疫调节作用来解释[图2]。使用动物模型的研究表明，二甲双胍可以保护内耳中的螺旋神经节神经元，并在肺炎链球菌脑膜炎后增强听觉功能[44]。相比之下，常用于糖尿病心血管预防的阿司匹林可能会以剂量依赖性和部分可逆的方式提高听力阈值。一项针对188,155名参与者的系统评价发现，每天摄入1.95克或更多阿司匹林与听力阈值升高相关，这种效应可能是可逆的且剂量依赖的[45]。一种可能的解释是，阿司匹林作为抗氧化剂，可以保护外毛细胞免受氨基糖苷类药物释放的反应性氧物种（ROS）的损害[图2]。这些ROS被认为是导致内耳细胞凋亡和坏死的主要因素之一[46, 47]。因此，如果没有详细的药物使用信息，糖尿病与听力损失之间的关系可能会被不准确地表示。

4.6. 遗传因素
遗传倾向可能导致加速衰老、身体虚弱和脆弱性增加，从而增加糖尿病患者的听力损失风险。遗传因素是糖尿病和听力损失的合理共同决定因素，可能会混淆观察到的关联。在人群层面，听力损失的遗传率适中，丹麦双胞胎登记处的研究结果表明，听力损失的遗传率估计为40%（95% CI = 19%–53%）[48]。此外，听力损失与失眠、抑郁、神经质和肥胖等状况之间存在显著的遗传相关性，表明听力损失与这些健康问题和特征之间存在内在联系。来自同源人群的证据进一步支持遗传风险在糖尿病患者听力损失中的作用。在一项针对高度近亲结婚人群的研究中，发现听力损失者的近亲结婚率（32.1%）高于听力正常者（21.8%），而非近亲结婚则呈现出相反的趋势[49]。此外，在糖尿病患者中，近亲结婚被认为是听力损失的更高风险因素（OR：1.68；95% CI：1.36–2.09；p = 0.010）。这些发现表明，遗传倾向可能与代谢疾病相互作用，增加听力下降的易感性。罕见的单基因和线粒体疾病为糖尿病与听力损失之间的联系提供了机制上的解释。研究表明，线粒体DNA突变可能在糖尿病和听力损失中起重要作用。线粒体基因组突变是导致两种先天性疾病的根本原因，即母系遗传性糖尿病和耳聋（MIDD）以及沃尔夫拉姆综合征（Wolfram syndrome）。MIDD是一种由线粒体DNA突变引起的单基因糖尿病，最初由van den Ouveland等人于1992年发现[50]。在报告的病例中，最常见的突变m.3243A > G突变占到了84.47%[51]。沃尔夫拉姆综合征是由线粒体功能障碍和WFS1基因突变引起的，该基因负责产生内质网的跨膜蛋白[52]。尽管这些疾病的发病率较低（MIDD为130/100,000，Wolfram综合征为1/770,000[54]），但它们对人群水平的关联影响仍然存在。在自然人群中进行流行病学研究时，获取详细的遗传或家族数据存在显著挑战，这限制了分析遗传因素的能力。然而，常见的多基因变异和罕见的单基因突变都表明，如果不加以适当考虑，遗传因素可能成为糖尿病和听力损失共同的原因。

5. 共同后果：碰撞者偏差（Collider Bias）
在研究糖尿病与听力损失关系的观察性研究中，碰撞者偏差是一个常见但常被忽视的偏差来源。当暴露因素（糖尿病）和结果因素（听力损失）都影响一个共同的第三方变量（即碰撞者）并且该变量在分析中被控制时，就会发生碰撞者偏差[55]。相比之下，混杂因素是指一个未被考虑的共同原因同时影响暴露因素和结果因素。晚期健康状况，如虚弱、认知衰退或死亡，可能充当碰撞者。例如，如果根据排除认知衰退的个体来选择样本，可能会出现糖尿病和听力损失之间的虚假负相关[56]。这是因为同时患有严重糖尿病和听力损失的个体更可能因为认知障碍而被排除在外，从而扭曲了两者之间的关系。可以使用有向无环图（DAGs）来说明碰撞者偏差[57]。DAG是一种表示变量之间潜在因果关系的图形，箭头用于表示因果方向。当两个箭头指向同一个已被控制的变量时，就会发生碰撞者偏差。除非碰撞者是因果途径中的关键中介因素，否则应避免对其进行条件化处理。此外，确保报告的透明度对于糖尿病-听力损失关系的研究至关重要，这有助于制定有效的、分层的预防策略。

6. 潜在的生物学机制：神经学病因和微血管病因
耳蜗微血管在维持正常生理功能方面起着关键作用，它为组织提供必要的营养和氧气，并有效清除有害代谢物。血管纹（SV）和耳蜗线粒体是这一生理过程的主要调节者，需要大量的氧气和能量。缺氧后几分钟内即可观察到内耳电位（EP）下降和听力损失[58]。SV是一种高度血管化的组织，位于耳蜗外侧壁的内侧，参与生成EP并形成血-迷路屏障（BLB）。内毛细胞的正常机械转导依赖于带正电的EP，从而促进神经递质的释放和通过螺旋神经节细胞向耳蜗传入神经元的信号传递。此外，EP对于外毛细胞的电运动至关重要，这增强了声音感知并起到耳蜗放大器的作用。BLB促进了全身循环与内耳血管网络之间的分子交换。同时，线粒体在许多细胞功能中起着核心作用，如能量生成、代谢调节和执行凋亡过程。耳蜗包含代谢需求较高的细胞，如内毛细胞、外毛细胞、支持细胞和螺旋神经节细胞，因此它们特别容易受到ROS引起的氧化应激的损害。在耳蜗中，由于线粒体ROS过度产生、衰老和慢性疾病（如糖尿病）导致的氧化损伤会引起线粒体功能障碍。普遍认为，耳蜗线粒体功能障碍和氧化应激是导致听力损失的主要因素。这些因素会破坏正常的耳蜗代谢，最终导致毛细胞退化，从而导致听力损失。听觉过程包括传入连接和传出连接[59]。这些成分在促进声波沿听觉通路从耳蜗传递到听觉皮层的过程中起着关键作用，同时也传递反向的反馈信号。因此，DRHL（糖尿病相关性听力损失）的潜在生物学机制主要分为两个方面：神经学病因和微血管病因（图2）。糖尿病神经病变主要是由糖尿病相关的代谢失衡和线粒体氧化还原状态失衡引起的。总的来说，这些紊乱会导致线粒体功能和基因表达的异常，进而增加听力损失的风险。DRHL通常被认为是感觉神经性的，表明损伤可能影响耳蜗或前庭耳蜗神经（CN VIII）。对糖尿病患者的尸检发现显示螺旋神经节萎缩和第八对颅神经脱髓鞘，支持DRHL可能起源于神经系统的假设[60]。另一种可能性是，常导致肾病变和视网膜病变的微血管变化也会影响耳蜗血管。糖尿病早期就会出现耳蜗微血管的变化，研究发现糖尿病患者的基底膜和SV毛细血管增厚，以及内听动脉的动脉粥样硬化狭窄，而在非糖尿病患者中则没有这些变化[60]。这些不平衡共同导致线粒体功能和基因表达受损，并伴有炎症和氧化应激。由于内耳动脉之间缺乏侧支循环，当一条动脉阻塞时，其他动脉的血液无法提供补偿。因此，当糖尿病引起的微血管变化影响到内耳时，容易导致内耳血液循环障碍，进而导致代谢物积累，以及耳蜗结构的变化，包括耳蜗基底和顶端回的毛细胞大量丢失、螺旋神经节细胞、神经纤维和线粒体的损伤。这些涉及代谢、血液供应和耳蜗结构异常的负面因素共同导致听力损失。值得注意的是，线粒体功能障碍还会在线粒体内促进ROS的产生，形成一个破坏性循环，干扰代谢过程并影响细胞的能量供应。这一系列事件最终会触发耳蜗细胞中的凋亡途径，导致听力损失。

7. 临床意义
建议采取实用的风险分层方法，因为现有证据并不支持对所有糖尿病患者进行常规的全面听力筛查。通常在诊断时进行一次简短的基线听力评估，随后根据症状需要进行筛查和诊断性听力测试。对于高风险患者，包括糖尿病持续时间较长（约≥8-10年）、HbA1c持续升高、有明显的糖尿病神经病变、已确诊的心血管疾病或长期接触耳毒性药物的患者，定期进行客观听力测试（例如每1-3年）可能是合理的，尽管最佳筛查间隔尚未确定。同时，临床医生应优先控制血糖和心血管风险因素，避免或密切监测耳毒性药物的使用。需要前瞻性队列研究和干预试验来确定针对性筛查和风险调整是否可以减少DRHL的发生或减缓其进展（图3）。

8. 结论
普遍认为糖尿病会增加听力损失的风险，但不同研究之间存在异质性。本文回顾了这一结果的潜在原因，包括方法学的固有异质性，如研究人群、变量定义和测量技术的差异。其他导致异质性的因素包括数据收集不足和对常见混杂因素（未测量或残余混杂因素）的调整不足，如年龄、性别、肥胖和遗传因素，以及对共同结果变量（碰撞者偏差）的不当条件化处理，如认知状态。未测量的混杂因素和碰撞者偏差可以通过DAGs来说明。可以使用敏感性分析（如E值和定量偏差分析[61, 62]）来评估研究结果的稳健性并提高研究的整体质量。鉴于一些研究是横断面研究或使用流行病例，无法排除反向因果关系或共同先因，因此需要具有重复测量听力和血糖指标的前瞻性研究来确定时间顺序和明确方向性。此外，研究报告的透明度也是必要的。

本研究由科学技术基础资源调查计划（2022FY100800）、中国科学院医学科学创新基金（2021-I2M-1-023）和国家重点实验室专项基金（2060204）资助。作者声明没有利益冲突。

数据共享不适用于本文，因为本研究期间没有生成或分析任何数据集。