《Results in Chemistry》：In silico discovery of EGFR and HER2 inhibitors from
Galium odoratum phytochemicals for bladder Cancer therapy
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膀胱癌是男性和女性中最常见的泌尿系统恶性肿瘤，位居前列腺癌之后，占所有恶性肿瘤的2%。芳香茜（L.）Scop.具有独特的抗癌能力，这归功于其叶片中含有的抗氧化成分，包括香豆素和黄酮类化合物。本研究旨在分析EGFR和HER2受体在芳香茜（L.）Scop.成分中的
膀胱癌是男性和女性中最常见的泌尿系统恶性肿瘤，位居前列腺癌之后，占所有恶性肿瘤的2%。芳香茜（L.）Scop.具有独特的抗癌能力，这归功于其叶片中含有的抗氧化成分，包括香豆素和黄酮类化合物。本研究旨在分析EGFR和HER2受体在芳香茜（L.）Scop.成分中的抑制功效，并评估其用于膀胱癌治疗的营养保健品和药物潜力。采用分子对接（Molecular Docking）技术检查EGFR和ERBB2受体与源自芳香茜（L.）的植物化学物之间的相互作用。分析结合能低于?7 kcal/mol的化合物与EGFR的结构相似性。确定来自芳香茜（L.）Scop.的12种植物化学化合物与EGFR受体的结合亲和力小于?6.5 kcal/mol。β-石竹烯（β-caryophyllene）和β-赛洛烯（β-selinene）对EGFR具有最大的结合亲和力。将β-石竹烯分子与β-赛洛烯及间叶醇（intermedeol）进行结构比较，发现它们具有相同的最大公共子结构（Maximum Common Substructure, MCS）。MCS技术为预测生物活性化合物提供了更可行和灵活的选择。分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟进一步证实了动态条件下β-石竹烯–EGFR复合物的结构稳定性。通过结合分子对接、结构相似性评估和毒性谱分析，本研究为识别结构保守的生物活性骨架提供了一个合理的框架，这可能指导未来的药物开发策略。对β-石竹烯的实验研究将阐明其适用于医药应用的潜力。
膀胱癌作为泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率仅次于前列腺癌，占所有恶性肿瘤的2%[1], [2]。吸烟、肥胖和埃及血吸虫（Schistosoma haematobium）持续感染是膀胱癌的主要风险因素，其中吸烟每年导致50–65%的新发病例，而血吸虫病则是非洲和中东地区膀胱癌的主要病因[3]。表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）在高达74%的膀胱癌组织样本中过表达，而在正常尿路上皮中表达相对较低。EGFR基因位于7p12–13染色体，编码一种170 kDa的受体酪氨酸激酶，其信号通路可激活MAPK通路、PI3K、src激酶及STAT转录因子[5]-[7]。ERBB2（HER2）编码一种185 kDa的跨膜糖蛋白，属于EGFR家族，由于缺乏配体且激活后在细胞表面停留时间较长，其在恶性肿瘤中具有特殊意义[8]。鉴于EGFR和ERBB2在膀胱癌中的重要作用以及芳香茜（Galium odoratum）植物化学物潜在的抗氧化和抗癌特性，研究人员开展了一项计算机辅助药物发现研究，旨在评估这些天然产物对EGFR和ERBB2的抑制潜力。
研究人员首先收集了文献中报道的芳香茜植物化学物，并获取了膀胱癌相关受体EGFR（PDB ID: 5UG9）和ERBB2（PDB ID: 3PP0）的晶体结构。研究利用SwissADME网络程序确定物质的药代动力学参数，并通过Protox-II在线平台进行计算机毒理学谱预测。核心研究方法包括：首先，使用SeamDock应用程序进行分子对接，分析植物化学物与EGFR和ERBB2受体的相互作用，筛选结合亲和力较高的化合物；其次，利用ChemMine工具分析选定植物化学物之间的结构相似性和最大公共子结构（MCS）；最后，使用Schr?dinger Maestro和Desmond MD引擎对结合亲和力最高的复合物进行100纳秒的分子动力学模拟，以评估其在动态条件下的结构稳定性。
在分子对接结果部分，研究分析了EGFR和ERBB2受体与芳香茜植物化学物的相互作用。结果显示，12种植物化学物与EGFR的结合亲和力小于?6.5 kcal/mol。其中，β-石竹烯对EGFR表现出最强的结合亲和力，得分为?7.8 kcal/mol，其与氨基酸残基META:766, VALA:774, ILEA:853等形成烷基键。β-赛洛烯以?7.5 kcal/mol的得分位居第二，与EGFR形成范德华力、π-烷基和烷基相互作用。除β-石竹烯外，其余化合物均通过PHEA:723和/或PHEA:856残基与EGFR形成π-烷基相互作用。在ERBB2受体方面，仅间叶醇表现出?6.2 kcal/mol的结合亲和力，其余化合物结合力均弱于?6 kcal/mol。在计算机毒理学预测部分，大多数化合物被归类为第5类（LD50 2000–5000 mg/kg），表明口服毒性较低。然而，甲基香芹酚、异百里香丁酸酯和间叶醇属于第4类，需谨慎评估。间叶醇显示出临床毒性活性，而异百里香丁酸酯显示出细胞毒性潜力。在结构相似性比较部分，研究人员发现β-石竹烯、β-赛洛烯和间叶醇具有相同的最大公共子结构（MCS）。这种结构共性提示这些化合物可能通过相似的机制与靶点结合。此外，MCS方法被证明比传统相似性指标更灵活，有助于预测生物活性分子。在分子动力学模拟部分，研究人员对β-石竹烯–EGFR复合物进行了100 ns的模拟。结果表明，蛋白质主链的Cα-RMSD在3.2–4.0 ?之间波动，配体RMSD稳定在2.0–2.8 ?之间，表明复合物在动态条件下具有良好的结构稳定性。RMSF分析显示配体结合未破坏局部结构稳定性，二级结构比例维持在42–46%。
综上所述，本研究首次通过计算机模拟揭示了芳香茜植物化学物与EGFR和ERBB2受体的相互作用及其在膀胱癌治疗中的潜力。研究得出结论，β-石竹烯和β-赛洛烯对EGFR具有高结合亲和力，且β-石竹烯–EGFR复合物在动态条件下结构稳定。通过结合分子对接、MCS分析和毒性评估，研究为识别结构保守的生物活性骨架提供了理性框架，指导了后续的药物开发。尽管计算机模拟结果令人鼓舞，但研究人员指出，必须通过体外和体内实验进一步验证β-石竹烯的药理活性和安全性，以确认其作为治疗药物的适用性。该研究发表在《Results in Chemistry》期刊上，为基于植物的膀胱癌靶向治疗提供了新的候选分子和理论依据。
