摘要
肽类结合剂作为连接小分子化合物和蛋白质大分子的关键药物模式，能够有效模拟天然蛋白质的二级结构元素。在靶向蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面时，肽类展现出独特的物理化学优势，这些界面通常具有平坦的表面和广泛的接触面积。最近，以RFdiffusion为代表的扩散模型通过定义在刚体变换群上的去噪过程，为蛋白质主链的生成建立了一种新的计算范式。然而，在针对“难以成药”的PPI靶点进行从头设计时，这一通用范式遇到了显著的适应性瓶颈。首先，其基于刚体的假设难以准确描述肽类在结合界面处的动态诱导契合过程；其次，它对训练数据中固有的实验分辨率异质性缺乏足够的鲁棒性。此外，序列和结构的独立两阶段生成方式割裂了物理化学性质的协同作用，导致生成的主链具有理想化的、单一的二级结构，缺乏真实的空间结合能力和合理的侧链物理化学特征。为了解决这些问题，本研究提出了PPI-Diff这一新型生成框架。在保留扩散模型的生成能力的同时，PPI-Diff引入了三种核心机制：（1）一种基于分辨率的约束机制，将实验数据的测量精度转化为明确的上下文约束，以动态抑制低分辨率样本中的几何噪声；（2）一种由内部坐标驱动的流形扩散模型，该模型在由二面角构建的黎曼流形上进行构象演化，平衡了局部立体化学的有效性与灵活肽类构象的精确捕捉；（3）一种几何-语义协同建模机制，该机制利用预训练的蛋白质语言模型（ESM-2）的进化嵌入作为潜变量，使结构生成与生物物理功能保持一致。系统的基准测试表明，在一个严格非同源的测试集上，PPI-Diff生成的结合剂在界面接触密度、立体化学有效性和序列新颖性方面显著优于现有的基线模型。
