《Current Opinion in Structural Biology》：The landscape of machine learning approaches for modeling protein conformational ensembles
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本文综述机器学习在蛋白质构象集合建模中的应用，分类为AlphaFold调整法、评分生成模型和蛋白质语言模型三类，探讨数据资源、评估指标及现存挑战，提出精准动力学建模和不确定性数据关联的改进方向。
作者：Samuel Sledzieski | Sonya M. Hanson
计算生物学中心，Flatiron研究所，162 Fifth Avenue，纽约，NY 10010，美国
蛋白质的构象集合及其相应的概率和动态变化是其功能的关键决定因素，但使用传统的实验和计算技术难以获取这些信息。本文综述了用于建模蛋白质构象集合的机器学习方法。我们将计算方法分为三类：基于AlphaFold的方法（通过修改输入的多序列比对结果）；基于分数的生成模型（使用扩散或流匹配算法）；以及将序列进化与序列动态联系起来的蛋白质语言模型。我们讨论了可用于训练和基准测试的数据，包括分子动力学模拟和实验数据库。同时指出了该领域目前存在的局限性，如基准测试缺乏标准化，以及机制和环境条件的高度变异性对现有方法造成的挑战。借鉴AlphaFold的成功经验，我们提出了进一步改进的关键方向，包括准确建模动力学和热力学关系，以及将模型不确定性与有针对性的新数据收集相结合。
引言
蛋白质在生物体内具有多种功能，如维持细胞结构、跨膜运输、传递信号级联以及催化某些缓慢的化学反应。然而，将编码这些蛋白质的基因组序列与其功能准确对应起来一直是生物学中的一个长期挑战，这对理解生物医学和抗击疾病至关重要。人们普遍认为，蛋白质的功能与其三维（3D）结构紧密相关。尽管在蛋白质结构建模方面取得了显著进展，几乎达到了实验预测的准确度[1]，但蛋白质功能的许多方面仍然难以揭示。
这在很大程度上归因于蛋白质的动态特性。蛋白质通常具有高度灵活性，能够采取多种构象，而这些结构变化——被静态结构预测方法所忽视——实际上决定了蛋白质执行各种功能的方式。因此，研究和预测这些构象集合仍然是理解蛋白质功能的关键瓶颈。目前广泛使用的相对简单的计算方法包括模态分析[2]和高斯网络模型[3]。分子动力学（MD）模拟通过整合牛顿运动方程[4]，能够提供比这些简单模型更准确的构象变化模型，但计算成本较高。这限制了MD所能模拟的系统规模，以及模拟捕捉长时间尺度上分子运动的能力。
最近，机器学习（ML）方法开始在准确性和计算效率之间架起桥梁。得益于分子ML的新发展（见表2）和大规模数据整理工作（见表1），ML在蛋白质集合建模中发挥着重要作用。本文讨论了推动ML在构象集合预测（ML4CE）方面取得进展的数据资源，并将最新方法大致分为三类（见图1）。此外，我们还讨论了用于衡量进展的指标和基准测试，以及从AlphaFold的成功中获得的经验教训，这些经验可以应用于ML4CE。最后，我们回顾了该领域仍面临的局限性，并探讨了ML在未来可能发挥作用的领域。
模型训练的数据：模拟与实验
众所周知，AlphaFold在静态结构预测方面的突破离不开蛋白质数据库（PDB）的规模、质量和多样性。同样，ML4CE的进一步发展将在很大程度上依赖于新数据的开发、完善和整理，而不仅仅是新的算法技术。目前大多数方法都是基于静态结构或MD数据进行训练；多年来，动态数据的黄金标准是一组...
适应结构预测以生成集合
虽然AlphaFold2（AF2）[1]在静态结构预测方面达到了最先进的性能，但它只能预测每个序列的单一构象。然而，已经开发出一些方法利用AF2来预测未加权的构象集合，这些方法基于这样一个假设：来自不同实验或同源蛋白质的晶体结构很可能包含丰富的构象多样性。
最初，这些方法主要...
基于分数的构象集合采样方法
基于分数的生成模型近年来取得了广泛的成功，从图像生成模型[30]到特定于蛋白质的应用，如结构生成[31]和对接[32]。这类方法是迄今为止ML4CE中最广泛的类别之一，它们使用扩散或流匹配算法来学习从噪声概率分布到蛋白质构象状态的加权集合的转换。这类方法的早期例子是Boltzmann...
从蛋白质语言模型预测集合及其性质
蛋白质语言模型（PLMs）近年来在模拟多种蛋白质性质方面也取得了显著成功，从接触图[45]和3D结构[36]到荧光[46]或分子相互作用[47]等。因此，开发出利用PLMs预测构象集合和蛋白质动态的方法也就不足为奇了。
最直接的应用是将MD轨迹本身视为一种“语言”；例如分子动力学语言模型[48]...
衡量成功：指标和基准测试
除了PDB中的数据质量外，结构预测的关键评估（CASP）[54]也被广泛认为对结构预测的突破做出了贡献，因为它提供了一组一致的无偏基准，社区可以据此衡量进展。目前ML4CE不仅缺乏一致且无偏的基准测试，甚至缺乏用于衡量模型性能的标准化指标，如均方根距离（RMSD）等。
展望：局限性与机遇
尽管过去几年取得了显著进展，但ML4CE领域仍处于起步阶段，仍有许多发展和成长的机会。未来ML方法将如何用于推动新的生物学发现仍有待观察。事实上，如上所述，建立明确的指标和基准测试以更好地评估这些方法的成功至关重要。例如，关于这些方法是否能够真正...
CRediT作者贡献声明
Samuel Sledzieski：撰写初稿、审稿和编辑。
Sonya M. Hanson：撰写初稿、审稿和编辑、监督以及项目管理工作。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
Flatiron研究所是Simons基金会的一个分支机构。
