《Diabetes Research and Clinical Practice》：The oral–gut microbiome axis in diabetes mellitus: a systematic review and emerging clinical perspectives
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糖尿病口腔-肠道微生物轴研究显示两者菌群失调共存，口腔菌群（如链球菌、普雷沃菌等）通过肠传输影响肠道代谢（短链脂肪酸合成、甜菜碱代谢），导致炎症和胰岛素抵抗，机器学习模型（AUC>0.83）提示其诊断潜力，需纵向研究验证因果链。
甘婉妮（Gan Wan Nee）| 卡贾尔·阿格拉瓦尔（Kajal Agrawal）| 林库·达兰（Rinkoo Dalan）| 坂原和之（Kazuyuki Kasahara）| 林月翔达伦（Lim Yue Xiang Darren）| 尤素夫·阿里（Yusuf Ali）| 阳光·黄（Sunny Wong）
新加坡南洋理工大学李康谦医学院（Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, Singapore）
摘要
新兴证据表明，糖尿病（DM）不仅是一种代谢紊乱，也是一种由体内不同微生态位中的微生物相互作用所塑造的黏膜疾病。本综述综合了目前关于糖尿病患者口腔-肠道微生物组轴的证据，重点关注微生物传播、功能重叠及其临床意义。通过对六个数据库的系统性搜索，我们找到了研究糖尿病患者口腔和肠道微生物组的相关研究。所有纳入的研究均显示，这两个微生态位中存在共存的菌群失调现象。值得注意的是，如链球菌（Streptococcus）、普雷沃氏菌（Prevotella）、梭杆菌（Fusobacterium）和卟啉单胞菌（Porphyromonas）等口腔相关微生物也在肠道中被检测到，这表明可能存在微生物的异位定植和跨生态位的传播。功能分析显示，关键代谢途径（包括短链脂肪酸生产和甘氨酸甜菜碱代谢）受到了影响，进而对炎症和胰岛素抵抗产生了下游效应。这些微生物变化与HbA1c、空腹血糖和炎症指标等临床标志物相关。新兴的机器学习模型在诊断中的表现令人鼓舞（AUC > 0.83）。总体而言，这些发现支持了口腔-肠道轴在糖尿病代谢失调中的潜在作用。尽管存在横断面设计和异质性等局限性，这一轴仍为生物标志物的开发和治疗干预提供了新的靶点。未来需要开展纵向研究和干预性研究以确定因果关系和临床效用。
引言
糖尿病（DM）是一种慢性代谢紊乱，其特征是高血糖水平，越来越多地被视为一种全身性炎症性疾病[1]、[2]。1型糖尿病（T1DM）是由于胰腺β细胞的自身免疫破坏引起的，而更常见的2型糖尿病（T2DM）则是由脂肪组织产生的促炎细胞因子导致的胰岛素抵抗引起的[3]。在这两种类型中，持续的高血糖会加速氧化应激和炎性小体的激活[4]，从而加剧全身性炎症。此外，新的证据表明，T1DM和T2DM中观察到的口腔和肠道微生物失衡可能会恶化血糖控制并促进持续的炎症[5]、[6]。
人类微生物组在代谢和免疫调节中起着关键作用，肠道微生物组的改变与胰岛素抵抗和代谢疾病密切相关[7]、[8]。然而，口腔微生物组如何影响糖尿病的发展仍不清楚。在新加坡，糖尿病发病率随年龄增长而增加，目前尚不清楚与年龄相关的口腔微生物组变化在多大程度上促成了这一趋势。最近的研究表明，口腔微生物组可能通过口腔-肠道轴影响代谢健康，即口腔微生物迁移到胃肠道并改变其微生物群落[9]、[10]。
每天大约有1.5万亿个口腔细菌被吞咽，这可能会影响胃肠道微生物组[11]。通常情况下，胃酸、胆汁酸和消化酶等防御机制可以阻止它们的存活[12]，但在胃酸分泌减少、解剖结构改变或使用抑酸剂的情况下，这些防御机制可能会受到破坏[13]。口腔微生物在胃肠道的异位定植与癌症、炎症性肠病（IBD）和类风湿性关节炎等疾病有关[14]、[15]。此外，由于糖尿病与口腔和肠道菌群失调之间的联系，这一领域变得越来越重要。
本文探讨了口腔-肠道轴，研究了口腔和肠道微生物组之间的潜在联系。它评估了从口腔到下消化道的微生物转移是否可能导致糖尿病患者的代谢和免疫失衡。多项研究表明，在2型糖尿病患者和患有牙周炎的个体中，口腔菌群失调可能会将促炎细菌引入肠道[16]、[17]。这种异位定植会破坏微生物功能，例如减少短链脂肪酸（SCFA）的产生、增加脂多糖（LPS）的合成，并损害甘氨酸甜菜碱的代谢。这些变化会影响宿主的血糖调节、胰岛素敏感性和炎症反应。
最近针对1型糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究利用多组学技术发现了糖尿病特征性的口腔微生物组变化与肠道菌群失调之间的联系，这突显了口腔-肠道轴的重要性[18]、[19]。动物研究表明，肠道菌群失调可能是由于摄入了导致牙周炎的主要因素——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis），进一步支持了口腔-肠道微生物相互作用影响代谢和免疫功能的观点[20]。牙周病在1型糖尿病和2型糖尿病中都很常见，在2型糖尿病中更为频繁和严重，这可能是由于长期高血糖导致的全身性炎症负担更大[21]。随着多组学分析和机器学习技术在微生物组分析中的应用不断进步，我们开始了解口腔和肠道微生物如何相互作用以及它们与宿主的相互作用。然而，大多数研究仍然较为孤立，通常只关注一个微生物组（口腔或肠道），并且经常缺乏对年龄、饮食、疾病持续时间、糖化血红蛋白（HbA1c）变异性、药物和其他健康状况等混杂因素的控制[22]。
本系统综述汇编了关于糖尿病患者口腔和肠道微生物组的现有研究，探讨了它们的组成和功能与低度炎症、胰岛素抵抗和血糖控制等关键疾病机制之间的联系[23]。通过研究微生物模式以及沿口腔-肠道途径的潜在异位定植，我们提出了一个新兴但常被忽视的观点：这些微生物环境之间的相互作用可能会影响糖尿病的发展和进展。此外，我们探讨了理解这种口腔-肠道联系如何为未来的诊断、个性化风险评估和针对这两个区域的微生物组靶向治疗提供依据。
证据综合方法
根据研究开始前预先制定的协议，并遵循2020年系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南的要求，我们对现有文献进行了系统综合分析，探讨了糖尿病背景下口腔和肠道微生物组的交集。我们重点关注那些对口腔和肠道微生物群进行了分析的研究，旨在揭示生物学上相关的信息。
结果
在筛选的42项研究中，有6项符合糖尿病患者口腔-肠道微生物组分析的标准（见图1）。在阅读全文后，有5项研究被排除：2项因研究设计不当，2项未使用口腔-肠道多组学分析，1项涉及未特别关注糖尿病的肥胖队列（见图1）。这项研究数量有限，凸显了一个重要问题：尽管口腔和肠道的菌群失调在糖尿病中已有充分记录，但相关研究仍然很少。
讨论
尽管存在某些局限性，但在糖尿病患者的口腔和肠道微生物群中观察到的持续菌群失调不仅仅是简单的模式。本综述支持了一个新兴的假设：口腔和肠道微生物群是相互关联的，形成了一个双向影响代谢和免疫平衡的微生物轴。尽管只有6项研究符合标准，但它们的共同发现（如口腔-肠道传播、协调的菌群失调、功能重叠等）表明……
未来方向：迈向综合的、基于机制的发现
为了验证和扩展这些见解，该领域必须采用纵向研究设计[59]，进行菌株分辨的多组学测序[59]，以及考虑混杂因素的建模框架[60]。研究微生物群的IgA涂层（IgA-Seq）可以揭示不同生态位中的宿主-免疫靶向模式，而功能检测（如代谢组学、蛋白质组学）将有助于阐明微生物对宿主代谢的贡献[61]。此外，根据疾病阶段、正常血糖水平、糖尿病前期等因素进行分层研究也是必要的。
结论
这种综合分析强调了口腔-肠道轴在糖尿病（尤其是2型糖尿病）的代谢和炎症过程中的生物学合理性和临床意义。平行菌群失调、口腔到肠道的微生物传播以及这些生态位中的共同功能紊乱的证据支持了微生物网络在疾病发病机制中的作用。与血糖和炎症标志物的关联，以及诊断方面的应用……
作者贡献声明
甘婉妮（Gan Wan Nee）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、数据管理。卡贾尔·阿格拉瓦尔（Kajal Agrawal）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、正式分析、数据管理、概念构思。林库·达兰（Rinkoo Dalan）：撰写——审稿与编辑、监督、资源协调、方法学。坂原和之（Kazuyuki Kasahara）：撰写——审稿与编辑、验证、监督、方法学、概念构思。林月翔达伦（Lim Yue Xiang Darren）：撰写——审稿与编辑、验证、监督、方法学。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢ChatGPT 5.0（OpenAI）在语言编辑和提高手稿清晰度方面提供的帮助。所有科学内容、数据解释和结论均为作者本人所有。
