综述：McCune-Albright综合征的多学科诊疗方法及临床管理

《Frontiers in Endocrinology》：Multidisciplinary approach and clinical management of McCune-Albright syndrome

　　摘要
McCune-Albright综合征（MAS）是一种罕见的散发性镶嵌性疾病，其典型特征包括骨纤维发育不良（FD）、咖啡牛奶斑以及内分泌功能亢进。该病的发病率估计为每10万至100万人中1例，不同种族群体之间没有明显差异。其核心致病机制涉及GNAS基因的合子后体细胞功能获得性突变，该基因编码刺激性G蛋白（Gsα）的α亚基。目前已发现的致病变异主要集中在R201（如R201H和R201C）和Q227密码子。本文系统总结了MAS的分子遗传基础、表型异质性、组织病理学和影像学特征、诊断策略、精准治疗手段以及长期预后。通过整合最新研究进展，本文还指出了新兴的研究方向，并提供了一个结构化的框架以支持临床诊断和多学科管理。

1. 遗传致病机制
MAS是由位于20q13.32染色体上的GNAS基因的合子后体细胞激活突变引起的（1–3）。大约95%的致病变异发生在第8外显子，导致密码子201处的精氨酸被组氨酸（NM_000516.5；c.602G>A，p.Arg201His）或半胱氨酸（NM_000516.5；c.601C>T，p.Arg201Cys）取代。剩余约5%的突变发生在第9外显子，导致密码子227处的谷氨酰胺被亮氨酸（NM_000516.4；c.680A>T，p.Glu227Leu）取代，这种变异在孤立性FD中更为常见（4, 5）。迄今为止，所有与MAS相关的GNAS变异均为错义突变，尚未发现插入、缺失或截短突变。Zhadina等人（6）报告称R201H突变的发生率高于R201C。此外，R201C在黑人和非裔美国人中更为常见，而R201H在亚洲人群中相对更普遍。值得注意的是，所有报道的MAS相关GNAS突变均为新生突变，尚未有垂直传播的确诊病例。
功能上，这些激活突变导致Gsα持续激活，从而持续刺激腺苷酸环化酶（AC），使细胞内环腺苷单磷酸（cAMP）水平长期升高。持续的cAMP信号传导失调会干扰下游的转录和代谢途径，导致包括骨骼、皮肤和内分泌器官在内的多个靶组织出现功能异常。由于这些突变发生在胚胎发育过程中，受影响个体表现出体细胞镶嵌性。突变发生得越早，受影响的胚层和组织就越多；相反，如果在胚胎发育后期发生突变，则器官受累范围较小，临床表现也不完全。因此，突变的时间、分布和比例在很大程度上决定了MAS的临床表型异质性（7）。

2. 异常信号传导途径
MAS的多系统表现反映了异常cAMP信号传导对组织的特异性影响。在骨骼系统中，长期升高的cAMP水平促进间充质干细胞向成纤维细胞方向分化，同时抑制正常成骨细胞成熟和骨重塑，最终导致FD（8）。在内分泌组织中，激活的GNAS突变导致激素受体（包括促甲状腺激素、促卵泡激素和促肾上腺皮质激素（ACTH）的自主激活，从而引发早熟和甲状腺功能亢进等临床特征（9）。在皮肤中，黑色素细胞中增强的cAMP信号传导增强酪氨酸酶活性和黑色素合成，形成特征性的咖啡牛奶斑（3）。

3. 发病年龄和临床特征
MAS的临床表现强烈依赖于年龄，在不同生命阶段表现出不同的模式。皮肤病变可能在新生儿期就已出现，内分泌异常通常在幼儿期显现，而骨骼并发症可能持续到青少年和成年期。此外，患者终生存在FD病变恶性转化的风险，需要长期监测。表1总结了MAS的年龄特异性临床特征（10–17）。

表1 不同年龄段的临床事件、实验室检查和临床注意事项
**婴儿期（0–1岁）**
- 咖啡牛奶斑：边界不规则（“缅因海岸线”模式），常沿Blaschko线分布且不跨越中线，约50%的病例出生时即存在。
- 肝胆汁淤积：GNAS突变干扰肝细胞cAMP信号传导，导致黄疸和肝酶（ALT/AST）升高，约20%。
- 肾上腺皮质功能亢进：库欣综合征，表现为月面容、多毛症和高血压，需进行皮质醇和ACTH检测。

**幼儿期（1–5岁）**
- 促性腺激素释放激素（GnRH）非依赖性早熟：女性MAS患者中常见，男女比例为约9:1；女孩常出现阴道出血和乳房发育，卵巢超声可能显示囊肿，男性MAS患者中较少见，约85%。
- 初期纤维发育不良：影响股骨、胫骨和颅面骨，导致骨痛和病理性骨折（“牧羊人弯”畸形），X-ray/CT显示“磨玻璃”改变，约40%。
- 低磷血症性佝偻病：FGF-23介导的肾磷酸盐丢失导致血清磷酸盐降低和ALP升高，表现为弓形腿和生长迟缓，约50%。

**儿童期（5–12岁）**
- 脊柱侧弯：胸腰椎的FD每年使Cobb角增加5–10°，建议每年进行全脊柱X-ray检查，约40%。
- 颅面压迫症状：视神经压迫（15%）和听力损失（10%），CT显示视神经管狭窄和视力逐渐下降，约25%。
- 甲状腺功能亢进：心动过速、出汗和体重减轻，实验室检查显示TSH降低和FT4升高，约30%。

**青春期（12–18岁）**
- 巨人症：垂体Gsa突变导致GH/IGF-1升高，常伴有颅骨增厚，表现为手和脚增大及下颌前突，约15%。
- 骨肉瘤风险：长期存在的FD病变可能出现新的骨痛或肿胀，提示恶性转化，常见于股骨或颅面骨，罕见。
- 身高下降：主要原因是骨龄提前和早熟导致的骨骺提前闭合，尽管骨骼因素（如长骨畸形）也可能起作用，约15%。

**成年期（>18岁）**
- 骨骼畸形固定：FD进展缓慢，但股骨弯曲和脊柱后凸持续存在，可能影响功能，常见。
- 内分泌后遗症：女性出现月经不调和不育；男性出现睾丸微石症和精子生成障碍，常见。
- 肾脏受累：Fanconi综合征和肾衰竭，罕见。
- 恶性肿瘤风险：骨肉瘤和乳腺癌及甲状腺癌风险增加，40岁以下患者需特别警惕，罕见。

4. 组织病理学和影像学特征
**3.1 骨骼病变**
3.1.1 组织病理学特征
FD病变的术中检查通常显示边界相对清晰的膨胀性肿块。病变组织容易与周围骨膜分离，骨膜明显变薄。肉眼观察下，病变呈灰棕色至灰黄色，切片时质地坚硬粗糙。某些病例可见继发性囊性变性和深红色液体积聚（18）。
FD的显微评估受采样偏倚影响，其特征性组织病理学表现为纤维组织背景中散布着异常形成的编织骨，通常呈不连续排列（图1）（19）。由于破骨细胞数量的变化和偶尔出现的软骨灶，MAS缺乏典型的骨髓结构（20）。与MAS相关的颅面FD中，女性患者占多数，男女比例约为1:9（21）。受影响的女性可能伴有阴道出血和乳房早熟，超声检查常可见卵巢囊肿（13）。

**3.1.2 影像学特征**
FD的经典放射学分类（磨玻璃样、囊性、丝瓜状和虫蚀样）反映了病变中纤维组织和骨小梁的比例和分布差异（22–25）。例如，磨玻璃样表现为纤维组织中含有未成熟的骨小梁（22, 23）；囊性表现为黏液样变性或囊性改变（24）；丝瓜状表现为混合纤维组织和粗大的骨小梁（24）；虫蚀样表现为骨溶解区（25）。这种影像学-病理学关联有助于更好地理解FD病变的性质（见表2）。

表2 不同类型的FD的放射学/CT/MRI表现及病理特征
| 类型 | X-ray/CT | MRI |
|--------------|-----------------|-----------------|
| 磨玻璃样 | 受影响骨骼膨胀性增厚，皮质变薄；正常骨结构消失，被均匀无小梁区域替代 | T1WI：相对均匀的等或略低信号；T2WI：主要为不均匀的等或略高信号 |
| 囊性 | 轴骨干轻度不规则扩张和变形，皮质变薄，边缘相对光滑；囊肿内可见小点状密集灶 | T1WI：低信号；T2WI：高信号，边界清晰；内部可能有低信号线性分隔 |
| 丝瓜状 | 粗大扭曲的骨小梁沿纵轴排列 | T1WI：不均匀略低信号；T2WI：不均匀略高信号 |
| 虫蚀样 | 骨溶解区，边界清晰不规则 | |

**3.2 皮肤咖啡牛奶斑**
3.2.1 组织病理学特征
咖啡牛奶斑的组织学检查显示基底层黑色素细胞和角质形成细胞中黑色素沉积增加，无黑色素细胞增生（26）。在某些病例中，棘层中也观察到黑色素增加，从颗粒层延伸至基底层，无细胞学异型性。真皮层中散布着含有大量黑色素的吞噬细胞（27）。
3.2.2 光学显微镜观察**
H&E染色显示受影响皮肤区域色素沉着增加（图2a），基底层黑色素沉积明显（图2b）。免疫组化染色显示黑色素细胞密度正常（图2c, d）（27）。
3.2.3 透射电子显微镜观察**
TEM分析显示表皮超微结构完整，包括完整的桥粒、半桥粒和基底膜（图3a, b）。角质形成细胞内观察到大量黑色素体（图3b），大小和形态多样（图3b, 4a, 5）。受影响皮肤中的黑色素体表面常有凹陷或不规则轮廓（图5），而正常皮肤中的黑色素体呈规则椭圆形（图5）（27）。

4. 诊断和评估
**4.1 临床诊断标准**
MAS的临床诊断基于FD加上至少一种其他主要临床特征，或在没有FD的情况下存在两种或更多其他主要临床特征（19, 28）。除了FD之外的主要特征包括：
1) 具有MAS特征的咖啡牛奶斑；
2) 女性GnRH非依赖性早熟和反复出现的卵巢囊肿，男性由于自主睾丸雄激素产生或超声检查显示单侧/双侧睾丸增大伴散在低回声或高回声病变或微石症；
3) 与MAS一致的甲状腺异常，包括双侧弥漫性甲状腺肿和多个高或低回声结节，伴或不伴非自身免疫性甲状腺功能亢进；
4) 过量GH分泌；
5) 新生儿ACTH非依赖性高皮质醇血症。
具有完整经典三联征的患者通常可通过适当的实验室、影像学和内分泌检查确诊。然而，仅约24%的MAS患者同时具备所有三个特征，约33%患者具有两个特征，约40%患者仅表现一个特征（29）。因此，仅依赖经典三联征的诊断敏感性有限，可能导致漏诊或误诊。对于临床特征不完整的病例，组织病理学和分子遗传学检测可提供有价值的辅助诊断信息。

**5. 治疗策略**
MAS是一种终身性疾病。儿童期出现的病变常持续至成年，患者可能在过渡期面临月经失调、性腺功能不全和生育能力受损等挑战。此外，激活的GNAS突变与某些恶性肿瘤的发生有关，因此需要长期监测和多学科管理。目前尚无根治MAS的方法，治疗主要针对症状，需根据个体化的临床表现进行个性化治疗。

**5.1 骨骼病变**
目前尚无明确的治疗方法能够改善骨质量或阻止FD病变的扩展。管理策略旨在通过物理治疗、药物治疗和外科干预的结合来缓解症状、优化功能并减少残疾。5.1.1 物理治疗：建议患有FD（纤维发育不良）的患者进行低强度有氧运动，其中水疗被认为是提高肌肉力量同时最小化骨折风险的最安全方法。其他低风险活动包括固定自行车骑行和使用两轮或三轮自行车的户外骑行（4）。这些干预措施有助于改善步态机制和负荷分布，这对于防止进行性畸形、缓解疼痛以及减少如骨关节炎等晚期并发症至关重要。应通过鞋垫来保守处理肢体长度差异，而矫形器和辅助行走设备应根据生物力学和承重能力进行个性化设计，以限制畸形进展。鉴于FD与皮质变薄有关，应避免高冲击活动（包括跳跃和跑步）以及抗阻训练，以降低病理性骨折的风险。5.1.2 药物治疗：从双膦酸盐到靶向治疗：MAS（多发性骨发育不良）是一种由GNAS基因体细胞激活突变引起的进行性骨骼疾病，导致正常骨骼被异常的纤维骨组织替代。这一过程会导致骨强度降低、畸形和慢性疼痛。FD的独特分子病理机制要求药物治疗不仅控制症状，还要解决骨重塑的失衡问题。治疗决策因疾病进程的自限性和不可预测性、病变负担和严重程度的巨大异质性以及常伴随的内分泌功能亢进（包括外周性早熟、甲状腺功能亢进和生长激素过多）而变得更加复杂。因此，药物治疗已成为FD管理的核心，主要目标有三个：1）缓解疼痛并提高生活质量；2）抑制病理性骨吸收以降低骨折风险；3）减缓畸形进展以减少外科干预的需要。FD的药物治疗已从非特异性镇痛策略发展到针对破骨细胞介导的骨吸收的靶向抑制。历史上曾使用降钙素治疗骨痛，并显示出对骨折引起的局部肿胀或神经刺激相关疼痛的缓解效果。然而，由于其无法改善纤维骨结构且成本高昂，现在被视为二线选择。双膦酸盐因其强大的抗吸收特性而在临床实践中得到广泛应用，尽管美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准其用于MAS/FD。支持其使用的证据主要来自病例报告、病例系列和一项随机对照试验，但研究终点存在差异（30-33）。帕米膦酸盐是一种第二代静脉注射双膦酸盐，通常以0.5 mg/kg的剂量给药（成人每次剂量60-90 mg）（12），已被证明能显著减轻骨痛、降低血清碱性磷酸酶和尿I型胶原C端肽水平、提高骨强度并减少骨折发生率（31）。第三代双膦酸盐（包括静脉注射唑来膦酸盐和口服阿仑膦酸盐）的引入扩大了治疗选择，推荐剂量为唑来膦酸盐每次0.075 mg/kg（成人每次4-5 mg）（12），阿仑膦酸盐体重>50 kg时每天40 mg，30-50 kg时每天20 mg，20-30 kg时每天10 mg（30）。然而，关于最佳给药间隔尚未达成共识，通常根据疼痛反应从每4-12周到每6个月不等。尽管双膦酸盐通常有效，但停药后疾病复发很常见。早期研究报道了显著的疼痛缓解和骨转换标志物的正常化，但一项双盲随机对照试验（30）显示，尽管阿仑膦酸盐在减少骨吸收和增加FD患儿的骨密度方面有效，但对疼痛或功能结果没有显著影响。此外，2016年的一项研究（34）涉及76名FD患者，其中5%出现颌骨坏死，风险因素与一般人群相似，包括长期静脉治疗、高累积剂量、侵入性牙科手术和口腔卫生不良。长期使用双膦酸盐还可能增加非典型股骨骨折的风险，正如在骨质疏松症患者中观察到的那样，而且药物在骨骼中的积累引发了对育龄妇女使用的担忧（35-38）。需要注意的是，虽然双膦酸盐在减轻骨痛方面的有效性得到广泛认可，但它们降低骨折风险的证据水平仍然较低。Regmi等人（39）对92名FD患儿进行的系统评价显示，所有研究均报告了骨痛的显著改善，但只有部分研究观察到骨折频率的减少。此外，由于研究中骨折定义不一致和随访时间差异较大，无法进行荟萃分析。这种差异是因为现有研究大多将骨折作为次要或探索性终点，缺乏以骨折事件为主要结果的前瞻性随机对照试验设计。在FD领域，骨折的发生不仅与骨转换水平有关，还受到骨骼畸形、机械轴异常和病变部位局部骨脆弱性等多种因素的影响。双膦酸盐无法纠正现有的结构缺陷，这也解释了它们在降低骨折风险方面的证据基础相对薄弱的原因（39）。在双膦酸盐治疗的基础上，denosumab（也称为AMC-162；商品名Prolia）是一种新型抗吸收剂，针对核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）通路，对难治性骨骼疾病、对传统治疗不耐受或反应不足的患者或不适合外科治疗的病变显示出潜在益处。Denosumab特异性阻断RANKL，这是一种在FD病变中异常上调的破骨细胞激活因子，从而显著抑制病理性骨转换并改善骨结构和疼痛。2010年5月28日，欧盟委员会批准denosumab用于绝经后妇女的严重骨质疏松症治疗。在可比人群中，denosumab比阿仑膦酸盐更早控制疼痛，并进一步增加了骨矿物质密度，且不良事件（如血清I型胶原N端肽升高或低钙血症）没有显著差异（40）。在报道的MAS/FD病例中，denosumab作为最后一线的标签外治疗使用，最常见剂量为每3-6个月皮下注射60 mg或每6个月120 mg，通常在治疗的前4周采用初始负荷方案（41）。现有证据表明，denosumab对代谢活跃的FD病变有效（42-44）。然而，与双膦酸盐不同，其抗吸收效果短暂，停药可能导致低磷血症、反弹性高钙血症、加速骨丢失和骨折风险增加，从而限制了其广泛临床应用（45, 46）。此外，治疗初期可能发生低钙血症（47）。因此，在开始denosumab治疗前仔细评估风险和益处至关重要。5.1.3 不同解剖部位的外科干预策略：外科干预在FD管理中起着关键作用，通过矫正骨骼畸形、缓解神经压迫和恢复功能，特别是在对药物治疗无效或伴有严重并发症（如病理性骨折、视力威胁或显著功能损害）的患者中。外科决策应个性化，考虑病变位置、进展速度和年龄相关因素。5.1.3.1 颅面FD：当颅底受累时，颅面FD的外科管理在儿科患者中尤其具有挑战性，因为该区域的解剖结构复杂且靠近关键的神经血管结构。在这种情况下，必须仔细权衡干预的潜在益处和手术风险。在疾病活跃期间通常应避免手术，因为手术既不能治愈FD也不能可靠地阻止疾病进展。手术指征包括严重突眼、复视、视神经压迫和颅神经麻痹（48）。5.1.3.2 视神经减压：FD中视神经压迫的管理仍存在争议。对于无或轻度压迫的患者，建议密切监测，特别注意是否存在生长激素过多。在急性视力恶化或视力丧失的情况下，应立即进行磁共振成像以排除动脉瘤性骨囊肿或黏液囊肿等继发性病变。当需要手术干预时，减压应在一周内或更短时间内完成（48）。一些研究者认为急性视力丧失可能是由于动脉瘤性骨囊肿破裂或病变快速扩张导致视神经压迫引起的，并提倡使用乙酰唑胺辅助药物治疗以降低管内压力（48）。FD的主要视神经减压可以通过传统开放手术技术或内镜方法进行。开放手术可以提供广泛的视野并直接观察视神经管的上下壁，但具有高度侵入性，伴随大量术中出血、脑回缩相关损伤、脑脊液泄漏和永久性面部瘢痕。因此，许多中心更倾向于使用内镜方法。通过钻孔通道进行的内镜减压具有最小侵入性、出血少、手术时间短和术后恢复快等优点。然而，这种技术技术要求高，特别是在颅底骨硬化严重的情况下，结果高度依赖于外科医生的经验。此外，该方法通常不适用于2岁以下的儿童，因为狭窄的梨状孔限制了器械的进入。2岁及以上的儿童，解剖尺寸通常足以容纳内镜和所需器械。多项研究表明，内镜方法在儿科患者中是安全有效的，且并发症发生率可接受（49-53）。儿科内镜颅底手术的另一个挑战是蝶窦气化不完全，这需要大量钻孔才能到达鞍部、视神经和蝶骨平面。术中导航系统部分缓解了解剖标志物的缺乏，使手术边界和关键结构的识别更加精确（50）。鉴于FD的不可预测性和进行性，复发率和再次手术的需求仍然很高。Fang等人（54）的一项多中心回顾性研究显示，颅面FD患者的术后临床复发率为38.89%。进一步分析确定，发病年龄较早、术前血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高、减瘤手术和多发性病变是导致较高临床复发率的重要因素。单变量和多变量分析进一步确认，多发性病变是术后临床复发的独立风险因素。此外，该研究建议术前ALP水平升高可作为手术规划的宝贵参考。Chen等人（55）对93名接受手术治疗的颅面FD/MAS患者进行了20至40年（平均30年）的随访，提供了了解术后结果的重要数据。结果显示，在10名接受区域1（额眶、颧骨和上颌区域）病变的根治性切除和立即骨移植重建的患者中，有2人复发，表明这种策略可以实现长期控制。在3名接受区域3（中央颅底）病变的治疗性视神经减压的患者中，2人术后视力有所改善，支持仅在视力进行性下降的情况下考虑手术干预的原则。研究得出结论，基于四区分类的外科策略可以获得满意的结果：对于区域1病变，根治性切除后立即进行骨移植重建是可行的；对于区域3病变，应采用治疗性而非预防性视神经减压。因此，大多数报告建议对儿童采取保守治疗，仅在神经损伤可能通过减压得到缓解或逆转的情况下才进行手术干预。5.1.3.3 近端股骨FD：FD中的骨折发生率随年龄变化，在6至10岁之间达到峰值，此期间受影响个体每年平均发生0.4次骨折（56）。股骨是最常受累的部位，尤其是近端三分之一，常表现为股骨头内翻和特征性的“牧羊人弯”畸形。FD影响的骨骼结构脆弱、血管丰富，且髓腔常被破坏，使得外科矫正特别具有挑战性。刮除术和使用自体或异体移植的骨移植已被广泛采用，但在多发性疾病中往往无效，因为移植的骨通常会随时间被吸收（57, 58）。目前认为，结合髓内固定的矫正截骨术是多发性FD的首选外科策略，而钢板螺钉结构不推荐用于除少数需要稳定孤立性股骨头内翻的情况（59-61）。Jyoti等人（62）进行的一项回顾性研究涉及8名临床诊断为近端股骨FD（纤维发育不良）的患者，提出了一种新的联合治疗策略，即唑来膦酸疗法与外翻截骨术的结合。术后一年的随访显示，所有8名患者的疼痛症状均得到缓解，截骨部位完全愈合和重塑，疼痛完全消失，仅伴有轻微的跛行。Zhao等人（63）的一篇病例报告描述了使用桥接组合内固定系统治疗由FD引起的病理性股骨骨折的方法，为近端股骨FD的外科管理提供了新的选择。该患者是一名29岁的男性，被诊断为多发性FD，表现为牧羊人弯畸形和转子下区域的病理性骨折。研究人员首次应用了这种桥接组合内固定系统。术后骨折愈合情况通过RUSH评分进行评估，分别在1个月、3个月和6个月时的评分为9分、22分和28分。左侧髋关节功能评分从术前的28分提高到术后6个月的88分，表明骨折愈合良好，髋关节功能恢复良好。该系统具有微创应用、固定稳定和易于塑形的优点，为治疗FD引起的病理性股骨骨折提供了有效的解决方案。

5.1.3.4 胫腓FD
作为下肢的重要承重结构，胫骨和腓骨在MAS（纤维发育不良）患者中也可能发生病理性骨折，其管理面临重大挑战。Zhu等人（64）报告了一例接受交叉愈合手术治疗的胫腓骨折病例。患者是一名14岁的女孩，因外伤导致胫腓远端骨折。经过保守治疗后，她出现了不愈合的情况，表现为无法承重和小腿外旋。鉴于MAS患儿骨折后不愈合的倾向以及传统治疗方法的高失败率，研究人员将原本用于先天性假关节的“交叉愈合”技术应用于该患者。手术中使用了Fassier-Duval棒和锁定钢板进行胫骨固定，并用K针固定腓骨。同时采集了自体髂嵴骨和骨膜移植片，并结合骨形态发生蛋白-2促进愈合。术后12个月的随访显示，胫骨和腓骨的骨折处实现了稳定愈合，没有再骨折。胫骨骨折的放射学愈合评分为12分，表明完全愈合；Olerud Molander踝关节评分为60分，表明疼痛和肿胀有所改善，但活动能力仍有轻微限制。这种技术可能为MAS患者的复杂骨折提供有效的挽救方案，但目前仍处于应用初期阶段，其长期疗效需要通过更多病例来验证。

5.2 内分泌功能亢进
5.2.1 女性外周性早熟的管理
目前女性PPP（外周性早熟）的主要药物治疗包括芳香化酶抑制剂（AIs）和雌激素受体拮抗剂，这些药物在临床实践中通常依次或联合使用。AIs通过抑制雄激素转化为雌激素，从而降低骨组织周围的雌激素水平，延缓骨骺闭合，改善最终成年身高。第三代AIs由于疗效增强和安全性更好，已成为女性PPP管理的基石。代表药物来曲唑特异性结合芳香化酶的血红素基团，其抑制效力比第一代药物高1000多倍。推荐剂量为1–2 mg/(m2·day)，每日最大剂量为2.5 mg，口服一次，至少持续6个月。治疗持续时间应根据PPP复发情况个体化调整。一项涉及28名接受来曲唑治疗的女孩的單中心回顾性研究表明，骨龄进展（ΔBA/ΔCA）从中位数1.7降至0.5，生长速度Z评分从2.2 ± 2.3降至0.6 ± 1.6，预测成年身高Z评分从2.9 ± 3.2显著提高到0.8 ± 1.5。整个治疗过程中，子宫和卵巢体积保持稳定，未报告治疗相关不良事件。值得注意的是，尽管样本量有限（65），仍有4名患者达到了正常成年身高。部分患者在来曲唑治疗期间可能出现雌激素“逃逸”，表现为尽管持续治疗但循环雌激素水平上升。在这种情况下，可以考虑联合治疗或转换为二线药物，如他莫昔芬或氟维司坦。临床试验表明，他莫昔芬显著减少了阴道出血的频率；然而，其使用与雌激素撤退性出血、子宫内膜病变风险增加以及约20%患者出现的雄激素副作用（如多毛症）相关，因此应谨慎使用。推荐剂量为0.4-0.6 mg/(kg·day)，分次服用，每日最大剂量为30 mg。氟维司坦是一种竞争性雌激素受体拮抗剂，与芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂不同，它通过不可逆地结合雌激素受体，诱导构象变化促进泛素介导的受体降解，从而完全消除雌激素信号。重要的是，氟维司坦没有部分激动剂活性，消除了他莫昔芬治疗中观察到的子宫内膜增生风险。在一项国际多中心前瞻性研究（66）中，30名≤10岁的MAS相关进展性PPP女性患者每月接受4 mg/kg的氟维司坦肌肉注射，持续12个月。治疗导致阴道出血的持续时间和频率减少，骨龄进展减缓，子宫体积稳定，未出现严重不良事件。然而，氟维司坦目前主要用于治疗对他莫昔芬耐药的雌激素受体阳性乳腺癌，其在MAS中的使用仍有限，中国尚未有相关临床经验。

5.2.2 男性PPP的管理
在MAS男孩中，PPP是由于Gsα蛋白的持续激活引起的，这通过cAMP–PKA信号通路刺激Leydig细胞，导致自主睾酮分泌。过多的睾酮不仅直接导致男性化特征的过早出现，还会在外周转化为雌激素，加速骨骺闭合，导致骨龄提前，通常超过实际年龄2年或更多，严重影响预测成年身高。因此，药物治疗针对两个主要机制：抑制雄激素作用和抑制雌激素生成。抗雄激素治疗旨在阻断雄激素受体或抑制睾酮合成，包括螺内酯和酮康唑等药物。芳香化酶抑制通常通过来曲唑和阿那曲唑实现，防止睾酮转化为雌激素，是治疗的关键组成部分。螺内酯是一种具有抗雄激素特性的醛固酮拮抗剂，可竞争性抑制二氢睾酮与雄激素受体的结合，从而降低血清游离睾酮水平，减少痤疮和阴毛发育以及攻击性行为。然而，螺内酯单独使用不足以充分抑制骨龄进展，因此应与芳香化酶抑制剂联合使用。酮康唑抑制细胞色素P450酶CYP17，从而抑制睾酮合成。其使用通常限于睾酮水平极高或对GnRH激动剂耐受的患者，但其临床应用受到肝毒性风险的限制。Tessaris等人（67）报告了一例4.6岁分子确诊MAS的男孩，他出现了快速进展的外周性早熟。他接受了比卡鲁胺（25 mg/天）和阿那曲唑（1 mg/天）联合治疗49个月，结果生长速度迅速恢复正常，阴茎雄激素化减轻，睾丸体积稳定，未观察到不良反应或继发性中枢性早熟。该病例为MAS男孩PPP联合抗雄激素和芳香化酶抑制剂治疗的有效性和安全性提供了重要证据。

5.2.3 促性腺激素非依赖性早熟向促性腺激素依赖性早熟的转变
在MAS的管理过程中，一个值得注意的临床现象是早熟类型的动态演变。由于卵巢自主功能亢进，MAS患者长期暴露于高雌激素水平。这种长期暴露可能导致下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）的过早激活，使初始的GIPP（骨龄提前性早熟）转变为继发性GDPP（促性腺激素依赖性早熟）。Agarwal等人（68）报告的一个典型病例清楚地说明了这种转变及其临床管理。患者是一名7岁的女孩，表现为单侧乳房发育。体检发现背部有咖啡牛奶斑，临床诊断为MAS。初次诊断时，GnRH刺激试验确认为GIPP，符合MAS的特征性病理生理学——即卵巢自主分泌雌激素，不受中枢GnRH驱动。在GIPP阶段，患者接受了来曲唑治疗。通过抑制雄激素转化为雌激素，来曲唑有效降低了外周雌激素水平，从而控制了第二性征的发展，减缓了骨龄进展，并减少了阴道出血发作。治疗一年后，再次进行GnRH刺激试验显示转变为GDPP，表明长期高雌激素暴露导致了HPOA的过早激活。因此，治疗策略进行了相应调整，除了继续控制外周雌激素生成外，还引入了针对中枢性早熟的治疗，患者开始接受每月一次的促性腺激素激动剂亮丙瑞林（3.75 mg肌肉注射）。亮丙瑞林通过持续刺激垂体GnRH受体，导致受体脱敏和下调，从而抑制促性腺激素（LH和FSH）的分泌，阻止了中枢驱动的青春期进展。

5.2.4 甲状腺功能亢进
甲状腺功能亢进是MAS患者中第二常见的内分泌异常，其发病率明显高于普通人群。甲巯咪唑是首选的一线药物，通过抑制甲状腺过氧化物酶来减少碘的有机化和甲状腺激素合成。剂量通常遵循标准儿科甲状腺功能亢进方案。Tessaris等人（69）的一项研究涉及36名MAS儿童，其中4例出现甲状腺功能亢进，表现为弥漫性（2例）和结节性（2例）甲状腺肿。这些患者在接受甲巯咪唑（0.2-0.5 mg/kg/天）治疗后表现出良好的临床和生化反应。然而，与Graves病不同，MAS相关的甲状腺功能亢进对抗甲状腺药物（ATDs）的反应较差。Feuillan等人（70）报告称，在19名MAS甲状腺功能亢进患者中，只有1例通过药物治疗达到长期缓解。这种有限的反应性归因于持续存在的激活GNAS突变，这些突变导致自主性甲状腺激素产生，无法被ATDs充分抑制。对于甲状腺功能亢进持续超过5年的患者，建议进行甲状腺切除术或放射性消融治疗。放射性碘（I131）治疗也是一个选择；然而，治疗前需仔细评估甲状腺结节。鉴于甲状腺组织再生的可能性，建议治疗后进行长期年度监测。对于有临床显著结节、压迫症状或甲状腺功能亢进控制不佳的患者，应优先考虑甲状腺切除术。由于放疗可能增加甲状腺癌的风险，一般不推荐常规使用。

5.2.5 生长激素过多
MAS中的生长激素过多是由体细胞GNAS突变引起的，导致垂体生长激素细胞的自主激活。持续的cAMP–PKA通路刺激导致生长激素分泌过多和胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平升高。Tessaris等人（71）的一项多中心横断面分析比较了37名生长激素过多的MAS患者和34名无生长激素分泌过多的MAS对照组。研究发现，生长激素过多组的平均头围标准差评分显著更高，表明颅面骨骼受累更严重。关于并发症风险，生长激素过多显著增加了视神经病变、听力障碍和面部不对称等FD相关并发症的 odds ratio，揭示了GH-IGF-1轴过度活跃对纤维发育不良（FD）病变的严重影响。更重要的是，该研究表明，生长激素过多组的恶性肿瘤风险是对照组的15.24倍。这表明MAS中的生长激素过多与并发症和肿瘤风险的显著增加有关。在儿科患者中，主要治疗目标是使IGF-1水平恢复正常至年龄和性别调整后的中位数；而在成人中，则追求尽可能降低IGF-1水平。管理策略包括药物治疗、手术和放疗，其中药物治疗被视为首选。长效生长抑素类似物（如奥曲肽）通常作为初始治疗。二线治疗包括生长激素受体拮抗剂培维索曼，可以单独使用或与奥曲肽或兰瑞肽联合使用。Tessaris等人（71）的研究表明，药物治疗（单用奥曲肽，剂量为10-30毫克/月，或与培维索曼联合使用，剂量为10-20毫克/天）能够有效使72.4%（21/29）的依从性患者体内的IGF-1水平恢复正常。如果药物治疗无效，可能需要进行全垂体切除术，因为这种疾病通常会累及整个垂体腺。单独切除腺瘤不足以控制生长激素（GH）的过量分泌。影像引导下的经蝶窦手术已被证明是针对某些患者的有效且相对安全的治疗选择。对于同时对药物和手术治疗均无反应的患者，可以考虑放射治疗，因为FD病变存在恶性转化的风险。

5.2.6 皮质醇过量
MAS中的皮质醇过量通常起源于胎儿期，导致发育中的胎儿暴露于升高的糖皮质激素水平。在大约三分之一的病例中，出生后皮质醇过多症会自行缓解，因此轻度病例可以通过密切观察进行保守治疗（12）。对于严重或持续性的病例，通常需要进行双侧肾上腺切除术，这会导致永久性的肾上腺功能不全，患者需要终生接受激素替代治疗。对于单侧肾上腺受累且适合手术的患者，可以考虑单侧肾上腺切除术。对于不适合手术的患者，可以使用甲吡酮、酮康唑或米托坦等药物进行药物治疗。然而，由于酮康唑具有肝毒性，使用时必须谨慎。

5.2.7 MAS相关的FGF23引起的低磷血症
MAS相关低磷血症的传统治疗方法主要遵循X连锁低磷血症（XLH）的治疗方案，即口服磷酸盐补充剂联合活性维生素D（骨化三醇或阿法骨化醇）。然而，这种方法在MAS患者中的疗效有限，并且存在高钙尿、高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进和胃肠道不良反应的风险，对于已有肾钙质沉着症的患者尤其需要谨慎（72）。Burosumab的出现为MAS相关的FGF23介导的低磷血症提供了一种新的治疗选择。Stelmachowska-Bana?等人（73）首次报道了一例成年MAS患者使用burosumab的案例。这名27岁的男性患者出现多处骨折、骨痛和肌肉无力，尽管接受了口服磷酸盐和骨化三醇的治疗，但这些症状仍未得到控制。开始使用burosumab（每4周皮下注射1毫克/千克）后，钙磷代谢指标恢复正常，碱性磷酸酶活性及其骨特异性部分显著下降。在治疗24个月内，患者没有新的骨折发生，并且报告骨痛减轻、生活质量改善，未观察到任何不良反应。最具代表性的儿科病例是由Saito等人（74）报道的，患者是一名2岁的女孩，她是接受burosumab治疗的最低龄患者。除了FD和FGF23相关的低磷血症外，这名患者还伴有甲状腺功能亢进、库欣综合征、GH过量以及性腺激素非依赖性的性早熟。她在16个月大之前已经发生过多次骨折。在2岁3个月时开始使用burosumab（每2周1.0毫克/千克）。一个月后，血清磷酸盐水平从3.2毫克/分升升至5.8毫克/分升，肾小管最大磷酸盐重吸收率与肾小球滤过率（TmP/GFR）的比值从2.49毫克/分升升至4.59毫克/分升。在她2岁7个月时发生最后一次股骨干骨折后，直到4岁6个月的最新随访期间，没有再发生新的骨折。骨痛显著减轻，原本无法站立的患者恢复了站立能力，但burosumab治疗期间的放射学评估显示其FD病变没有改善。

作为针对FGF23的单克隆抗体，burosumab在儿科和成人患者中均显示出快速的生化改善和显著的临床益处。尽管尚未证明它可以逆转FD病变的放射学进展，但它代表了MAS相关低磷血症治疗的突破性进展，有望成为未来该疾病的标准治疗方法。

5.3 咖啡牛奶斑的治疗
与MAS相关的咖啡牛奶斑不会发生恶性转化，通常不需要治疗，除非出现美观方面的问题（75）。直到最近，还没有有效的药物治疗方法。激光治疗仍然是主要的治疗手段，常用的激光系统包括Q开关Nd:YAG、Q开关亚历山大石、Q开关红宝石、铜蒸气激光和特定色素激光。通常需要多次治疗才能达到满意的病变清除效果。潜在的风险包括色素减退、暂时性或永久性色素沉着、瘢痕形成以及病变不完全清除。

5.4 过渡管理
作为一种终身疾病，MAS需要从青少年晚期（通常从16岁开始）仔细规划向成人护理的过渡。过渡管理应包括持续的内分泌紊乱、持续的骨代谢异常以及生育能力的保护。儿科护理人员应主动教育患者和家属，进行系统的评估，并协调转诊给适当的成人专科医生，以确保护理的连续性和终身随访。

6 结果和预后
MAS的预后差异很大，受GNAS突变嵌合程度的影响，以及受累的具体器官和临床干预的时间。早期和系统的管理可以显著改善生活质量；然而，仍然存在一些挑战，包括进行性的骨骼畸形、恶性转化的风险增加以及长期的内分泌后遗症。MAS患者的死亡最常见的原因是心肺并发症，尤其是同时伴有进行性巨人症、心力衰竭或反复病理骨折的患者。例如，一名在北京协和医院接受治疗的MAS患者因心脏病去世（76）。大约30%的成年患者会出现慢性骨痛、步态障碍或与FD相关的病理骨折，年骨折发生率约为8%，常常需要使用辅助设备或轮椅（16）。此外，心理社会负担也很重；近60%的青少年报告与色素病变或骨骼畸形相关的身体形象问题，该群体的抑郁风险估计是其他慢性疾病患者的两倍（77）。Bulaicon等人（78）的一项前瞻性观察性队列研究显示，这些患者可能会经历一系列问题，包括情绪困扰、社交困难、睡眠问题和生活质量下降。Legrand等人（79）的研究表明，女性患者的神经性疼痛更为明显，全身性疼痛与睡眠障碍、抑郁和中度至重度焦虑显著相关。

这些发现强调，MAS的管理不应仅限于控制身体症状，还必须包括心理健康评估和干预。MAS的长期管理需要关注其身体和心理两个方面，以优化患者的整体预后。

7 挑战和展望
尽管在阐明MAS的病因、遗传学、诊断方法和治疗策略方面取得了显著进展，但在部分患者中，其潜在的遗传基础仍未明确，这提示可能存在致病基因或表观遗传机制。未来的研究应优先识别这些因素，以全面阐明MAS的分子病理学。激活型GNAS突变（如R201H/C）的镶嵌分布导致明显的组织特异性表型变异，目前可用的药物治疗方法无法完全抑制异常的环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路。因此，开发更精确的靶向疗法是一个亟待满足的需求。由于MAS/FD是罕见疾病，我们对它们的自然史和临床结果的理解仍有很大空白。不同医疗中心的数据异质性、随访方案的不一致性以及结果测量的不统一性都限制了我们对疾病模式和治疗效果的全面了解。建立多中心标准化数据集对于提高疾病认识和MAS的管理至关重要。这种多中心合作的数据共享模式不仅可以加速临床研究的进展，还有助于形成基于证据的诊断和治疗共识。虽然早期诊断和及时干预可以改善功能结果和生活质量，但许多患者仍会经历反复骨折、恶性转化的风险以及持续的内分泌并发症。建立多学科的长期随访框架，整合内分泌监测、骨骼监测和相关系统并发症的评估，对于优化MAS患者的长期预后至关重要。