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血管衰老是心血管疾病和全身衰老的关键机制，涉及表观遗传异常、慢性炎症及细胞衰老，通过分泌SASP和炎症因子驱动多器官衰老。当前治疗策略包括靶向Senolytic药物、代谢干预（如SGLT2抑制剂）及抗氧化剂（MitoQ），但面临动物模型与临床脱节、靶向递送困难及缺乏有效生物标志物等挑战，需通过多组学整合和精准医学加速转化。
Manyv Zheng | Wenya Su | Luyao Tian | Wenyuan Gao
天津大学医学院药学科学与技术学院，中国天津300193
摘要
血管老化是心血管疾病风险的主要决定因素，也是机体功能衰退的关键原因。尽管我们对血管老化的分子机制有了深刻的理解，但这些发现转化为有效的临床干预措施仍面临重大挑战。本文对当前血管老化药理学的研究现状进行了全面评估。首先，我们分析了核心的病理机制，包括表观遗传漂变、慢性低度炎症和细胞衰老，并重点介绍了具有临床意义的目标分子，如IL-1β通路和衰老细胞群体。接着，系统地评估了现有的和新兴的治疗策略，从重新开发的代谢药物（例如SGLT2抑制剂）和线粒体抗氧化剂（例如MitoQ）到创新的衰老细胞清除疗法和基因疗法。文章重点讨论了阻碍进展的转化瓶颈：动物模型与人体生物学之间的差异、靶向药物向血管壁输送的难度以及缺乏经过验证的临床试验终点指标。最后，我们提出了未来的战略路线图，强调需要精准医学方法、创新的临床试验设计以及整合液体活检生物标志物，以加速真正促进血管健康和韧性的疗法的开发。
引言
在哺乳动物中，人类以其较长的寿命而闻名，但这同时也伴随着整体衰老的负担（Partridge等人，2018年；Tyshkovskiy等人，2023年；Campisi等人，2019年）。这种衰老伴随着器官功能的下降和慢性疾病（尤其是心血管疾病）风险的增加（Kroemer等人，2025年；Ren等人，2023年）。长期以来，血管系统一直被视为血液运输的被动通道。然而，过去二十年的研究彻底改变了这一观点：现在认为血管是高度动态和多功能的器官，整合了血液循环、代谢、免疫和神经调节功能（Mohanta等人，2025年；Ziegler等人，2025年）。重要的是，最近的研究表明血管系统是全身衰老的积极推动者。多项里程碑式的研究提出，血管可能是身体衰老的“中心枢纽器官”（Pescatore等人，2019年；Regina等人，2016年；Zhang等人，2024a）。最近的多组织组学研究表明，“血管衰老枢纽”假说：多组织蛋白质图谱显示，中年（大约45-55岁）后会发生系统的“分子级联”转变，其中主动脉分泌蛋白的重塑与循环蛋白时钟最为同步。各种血管来源的“衰老相关蛋白”（Lit等人，2024年；Severino等人，2013年）可触发远端细胞衰老和器官功能退化。有研究表明，血管可能作为“驱动器”促进系统的衰老，而非被动受害者（Ding等人，2025a）。这一发现为解释与年龄相关的疾病共病提供了新的机制视角。
“血管衰老枢纽”是一个可验证的因果框架，在该框架中，衰老的内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMCs）和血管周围白细胞释放SASP因子、活性氧（ROS）、损伤相关分子（DAMPs）、细胞外囊泡和改变的细胞外基质（ECM）片段，这些物质对远端器官产生内分泌、旁分泌和神经血管效应，从而主动同步全身衰老过程（摘要图）。该模型预测，选择性阻断这些血管来源的信号将减缓多器官功能的衰退。除了完成氧合/灌注和血流动力学稳态外，由内皮糖萼-内皮-平滑肌-免疫组成的耦合系统还承担着抗凝/抗炎屏障和内分泌信号中枢的功能（Biswas等人，2025年）。其分泌组通过旁分泌/远端内分泌作用参与心肾代谢轴的动态调节（Ding等人，2025b）。多组学研究通过揭示中年时期发生的同步分子转变，进一步支持了“血管-衰老枢纽”假说（Ding等人，2025a）。最近的研究提供了有力证据，表明细胞衰老促进了整体血管老化，血管中衰老细胞的积累与全身功能障碍有关。此外，遗传或药物清除这些细胞已被证明可以改善多种与年龄相关的血管表型。这些发现突显了靶向衰老以恢复血管健康的治疗潜力（Clayton等人，2023年）。杨宝峰院士的团队发现，m6A甲基转移酶METTL14在衰老内皮中高度表达，通过增强TLR4 mRNA的稳定性激活NF-κB通路，从而驱动血管炎症和硬化。同时，血管平滑肌细胞（VSMCs）中ATF3 mRNA的m6A修饰会促进其降解并加速衰老表型。药物干预（如特拉唑嗪）通过抑制m6A读取器YTHDF2发挥保护作用，为通过靶向RNA表观遗传学延缓血管老化提供了新思路（Liu等人，2025a）。
在临床层面，动脉僵度的金标准指标——颈动脉脉波速度（cfPWV）与主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率独立相关，这进一步证实了血管老化是多种疾病的共病原因（Niwińska和Chlabicz，2024年）。鉴于目前的策略主要集中在终末途径（降压、降脂和抗凝），针对细胞衰老、表观遗传转录组和线粒体功能障碍等核心生物学环节的具体干预措施仍缺乏（Patti等人，2021年；Lopez-Otin等人，2023年）。血管不仅仅是被动通道，而是整合了血液循环、代谢、免疫和神经调节的多功能器官。最新的系统生物学研究支持“血管-衰老枢纽”假说：血管来源的因子通过血液循环介导多器官功能衰退并促进全身衰老（Yi等人，2025年）。临床证据表明，cfPWV可以独立预测主要不良心血管事件和死亡。上游炎症抑制（CANTOS）和线粒体靶向治疗（MitoQ）分别在炎症和代谢层面提供了随机对照或人群层面的有效性证据（Rossman等人，2018年；Rossman等人，2021年）。本文系统总结了最新进展，并围绕三个主要方向提出了转型路径：机制、生物标志物和治疗策略（摘要图）。
氧化应激、慢性炎症和内皮功能障碍的恶性循环
内皮功能障碍已被确认为血管老化过程中最早可检测到且最具启动性的病理生理事件（Celermajer等人，1992年），也是全身血管老化及相关疾病的关键起始因素。其重要性不仅在于它是功能衰退的早期标志，还在于它与氧化应激和慢性低度炎症形成的自我放大恶性循环网络。
作为关键的“代谢-免疫-机械”相互作用……
血管老化及相关疾病
血管老化的病理过程并非孤立存在，而是与全身多个系统相互作用，最终表现为一系列具有重大临床意义的疾病。其中，孤立性收缩期高血压、动脉粥样硬化及其最终的临床表现——冠状动脉疾病和心肌梗死——是血管老化最常见的致命后果。
血管老化的评估和生物标志物
血管老化的评估已从单一的血压测量发展为多维和系统的工具体系。其核心逻辑在于，血管的病理变化遵循从功能障碍到结构异常的顺序，并最终在循环系统中留下分子痕迹。因此，现代评估策略旨在整合不同层面的信息，以实现早期预警、风险分层和精确诊断。
治疗策略和药物进展
对抗血管老化的治疗策略是一个多层次、多目标的综合体系。其核心目标是延缓血管结构和功能的衰退，最终预防相关临床事件的发生。这一体系建立在不可或缺的生活方式干预基础上，根据个体风险分层使用现有的具有血管保护作用的药物，并积极探索新的治疗方法。
挑战与前景
开发针对血管老化的药物面临多重挑战。首先，靶点特异性和选择性是一个突出问题。由于血管老化涉及内皮功能障碍、平滑肌细胞表型转化和细胞外基质重塑等多种病理过程，且这些过程之间存在复杂的相互作用，单一靶点抑制剂往往无法产生显著的治疗效果或容易产生副作用。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
作者贡献声明
Manyv Zheng：概念构建、方法学设计、数据分析、可视化、初稿撰写；Wenya Su：概念构建、资源获取；Luyao Tian：审稿与编辑、监督；Wenyuan Gao：审稿与编辑、监督、项目管理和资金申请。
利益冲突声明
作者声明没有可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
