用于TET3 siRNA递送的双靶向脂质纳米颗粒：一种重塑肝细胞癌肿瘤免疫微环境的纳米生物技术策略

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《Journal of Nanobiotechnology》：Dual-targeted lipid nanoparticles for TET3 siRNA delivery: nanobiotechnology strategy to remodel tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma

【字体：大中小】 时间：2026年04月03日 来源：Journal of Nanobiotechnology 12.6

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　　肝癌免疫抑制微环境中，TET3通过促进IRF4转录及CXCL12/CXCR4轴诱导CD8+ T细胞耗竭，本研究开发靶向脂质纳米颗粒（TET3 siRNA@αmp-Lipo）精准沉默TET3，有效逆转M2 TAMs极化和T细胞耗竭，抑制肿瘤生长。

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）的特征是具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），其中M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和耗竭的CD8⁺ T细胞限制了免疫治疗的疗效。然而，驱动这些表型的上游表观遗传机制尚未明确，且缺乏有效的纳米治疗策略来逆转这种免疫抑制。本研究旨在识别TME功能障碍的关键表观遗传调节因子，并开发一种靶向纳米平台以恢复HCC中的抗肿瘤免疫。

结果

单细胞RNA测序发现，十一个转位3（TET3）在HCC组织中的M2 TAMs中高表达。机制上，TET3通过羟基甲基化增强干扰素调节因子4（IRF4）的转录活性，从而促进M2极化，进而通过CXCL12/CXCR4轴诱导CD8⁺ T细胞耗竭。为了靶向这一通路，我们设计了带有巨噬细胞特异性肽修饰的双靶脂质纳米颗粒（TET3 siRNA@αmp-Lipo），实现了TET3 siRNA向M2 TAMs的有效和特异性递送。体外实验表明，这些纳米颗粒具有优异的生物相容性、稳定性，并能沉默TET3，抑制M2极化并恢复CD8⁺ T细胞功能。体内研究证实，TET3 siRNA@αmp-Lipo显著抑制了肿瘤生长，减少了M2 TAM的浸润，并逆转了HCC模型中的CD8⁺ T细胞耗竭。

结论

本研究确定了TET3–IRF4轴是HCC中免疫抑制的中心表观遗传驱动因素，并将TET3 siRNA@αmp-Lipo确立为一个强大且可转化的纳米生物技术平台。通过将靶向siRNA递送与免疫微环境重塑相结合，这一策略为增强HCC及其他具有免疫抑制性TME的癌症的免疫治疗提供了有前景的方法。

图形摘要

背景

肝细胞癌（HCC）的特征是具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），其中M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和耗竭的CD8⁺ T细胞限制了免疫治疗的疗效。然而，驱动这些表型的上游表观遗传机制尚未明确，且缺乏有效的纳米治疗策略来逆转这种免疫抑制。本研究旨在识别TME功能障碍的关键表观遗传调节因子，并开发一种靶向纳米平台以恢复HCC中的抗肿瘤免疫。

结果

单细胞RNA测序发现，十一个转位3（TET3）在HCC组织中的M2 TAMs中高表达。机制上，TET3通过羟基甲基化增强干扰素调节因子4（IRF4）的转录活性，从而促进M2极化，进而通过CXCL12/CXCR4轴诱导CD8⁺ T细胞耗竭。为了靶向这一通路，我们设计了带有巨噬细胞特异性肽修饰的双靶脂质纳米颗粒（TET3 siRNA@αmp-Lipo），实现了TET3 siRNA向M2 TAMs的有效和特异性递送。体外实验表明，这些纳米颗粒具有优异的生物相容性、稳定性，并能沉默TET3，抑制M2极化并恢复CD8⁺ T细胞功能。体内研究证实，TET3 siRNA@αmp-Lipo显著抑制了肿瘤生长，减少了M2 TAM的浸润，并逆转了HCC模型中的CD8⁺ T细胞耗竭。