《Circulation》：Advanced Molecular, Metabolic, and Imaging Approaches to Characterizing Right Ventricular Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association
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右心室（RV）功能障碍是肺动脉高压（PH）患者预后的核心预测因子，显著影响发病与死亡风险。随着PH进展，肺血管阻力（PVR）升高导致右心室长期压力负荷过重。初期右心室通过肥厚性重构进行代偿，表现为室壁增厚以维持心输出量；随时间推移，该适应性阶段转为失代偿性重构
右心室（RV）功能障碍是肺动脉高压（PH）患者预后的核心预测因子，显著影响发病与死亡风险。随着PH进展，肺血管阻力（PVR）升高导致右心室长期压力负荷过重。初期右心室通过肥厚性重构进行代偿，表现为室壁增厚以维持心输出量；随时间推移，该适应性阶段转为失代偿性重构，特征为右心室扩张、纤维化、僵硬度增加以及与肺动脉（PA）的失耦联，即右心室-肺动脉（RV–PA）失耦联。这种失耦联反映了右心室无法在射血后负荷升高的情况下维持收缩功能，最终引发右心衰竭——这是晚期PH的首要死亡原因。学界对右心室功能障碍的认知已超越PH与肺动脉性高血压（PAH）范畴，扩展至射血分数保留的心力衰竭、先天性心脏病、COVID-19及左心室辅助装置植入并发症等全身性疾病。当前研究聚焦于阐明右心室衰竭的分子与血流动力学驱动机制，包括炎症及细胞信号异常。成像技术与生物标志物发现的创新正提升对失代偿性右心室重构的检出能力。激活素信号抑制剂sotatercept等潜力疗法可降低肺血管阻力并支持右心室恢复。仍需更多工作以增强右心室功能并预防衰竭。本综述系统总结了PH中右心室功能障碍的现有认知，重点阐述其机制、临床意义及治疗潜力。将右心室确立为核心治疗靶点，有望推动更个体化、更有效的干预策略，改善PH及相关疾病的患者预后。
本科学声明围绕肺动脉高压背景下右心室衰竭的病理机制、表征技术与干预策略展开系统阐述，全文主体结构如下。
血流动力学与分子机制驱动的右心室功能障碍与衰竭
右心室衰竭是由血流动力学应激、代谢失调、炎症、纤维化及分子信号异常共同作用的复杂病理生理过程。这些机制协同破坏右心室收缩效能，使心脏从代偿状态逐步进展为失代偿状态，显著影响患者预后。
血流动力学应激与右心室-肺动脉失耦联
在PH中，升高的PVR对右心室施加持续压力负荷，引发室壁张力增加并启动肥厚性重构。右心室后负荷由多因素构成，除PVR外还包括肺动脉顺应性、特征阻抗及肺动脉树产生的搏动性负荷，共同决定右心室收缩需对抗的总负荷。早期右心室肥厚可维持心输出量，但持续血流动力学应激超出代偿能力时，即出现RV–PA失耦联：右心室无法产生足够收缩力匹配肺循环的阻力与搏动需求，导致功能受损。RV收缩末期弹性（Ees）与动脉弹性（Ea）的比值（Ees/Ea）是评估RV–PA耦联的公认指标，最佳耦联对应比值为1.5~2.0，比值<≈0.7提示失耦联，是右心室衰竭的关键生理阈值。临床中失耦联伴随每搏输出量下降、右房压升高、灌注受损及对缺血再灌注损伤易感性增加。但该线性进展模型并非普适，部分患者早期即出现失代偿特征且治疗反应差，另一些则可长期维持代偿直至死于非PH病因，这种异质性凸显了采用前沿分子、代谢与成像技术解析右心室适应与衰竭决定因素的必要性。晚期PH中，右心室扩张与功能性三尖瓣反流会进一步加剧血流动力学不稳定，加速失代偿进程。
炎症与纤维化
炎症是PH右心室功能障碍的核心驱动因素。PH患者体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎性细胞因子水平升高，与右心室衰竭严重程度显著相关。单核细胞来源巨噬细胞等炎性细胞在重构过程中大量募集，通过激活NOD-、LRR-和pyrin结构域 containing蛋白3（NLRP3）炎症小体，维持促炎微环境并推动失代偿性组织重构。炎症驱动的成纤维细胞活化促进病理性细胞外基质（ECM）沉积与右心室纤维化，增加心肌僵硬度，损害收缩与舒张功能，形成恶性循环。转化生长因子-β（TGF-β）、基质金属蛋白酶（MMPs）、整合素等通路成为潜在分子靶点，例如α5β1整合素上调已被证实与PH临床前模型的右心室纤维化及收缩功能障碍相关。抗炎与抗纤维化疗法正处于临床前及早期临床研究阶段，IL-1或IL-6阻断、靶向TGF-β或整合素通路的小分子抑制剂及生物制剂有望减轻右心室纤维化，相关通路来源的炎症或纤维化生物标志物也可用于早期识别失代偿高风险患者，指导精准治疗。
线粒体功能障碍与代谢重编程
线粒体功能障碍是PH右心室衰竭的标志性特征。正常生理状态下右心室主要依赖脂肪酸氧化供能，代偿性肥厚阶段则发生代谢转换，转向葡萄糖代谢以满足能量需求。但这种转换随疾病进展转为有害：线粒体效率下降，右心室即使在氧供充足时也依赖糖酵解，即Warburg效应；同时心肌脂质进行性蓄积，出现脂毒性，活性氧生成增加，加剧氧化应激并最终损害收缩功能。线粒体功能异常还提升右心室对缺血再灌注损伤的易感性，加速失代偿进程。恢复脂肪酸氧化、增强线粒体生物合成或改善线粒体效率的治疗策略在临床前模型中已显示出潜力，代表通过代谢调控干预右心室衰竭的新兴药物研发方向。
右心室衰竭的新兴分子靶点
多个分子通路被证实参与右心室功能障碍，为干预提供切入点。聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）过度激活可促进丙酮酸激酶M2（PKM2）活性，引发代谢失调、氧化应激与炎症级联，在肺动脉缩窄啮齿类模型中，PARP1抑制或PKM2活性调节可发挥右心室保护作用。Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路参与PH背景下心脏成纤维细胞活化与右心室纤维化，通路抑制可减轻纤维化并保留右心室功能。17β-雌二醇（E2）或雌激素受体α（ER-α）激动剂可通过骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）依赖机制上调促收缩、促存活肽apelin，减轻PAH诱导的右心室衰竭。此外，肾上腺素受体介导的神经激素激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节也在临床前与临床研究中得到探索。BMP/TGF-β信号紊乱是PAH的核心机制，携带BMPR2序列变异的遗传性PAH患者死亡与移植风险更高，且在相似后负荷下右心室功能障碍更严重；近期全基因组关联研究发现BMPR1A位点遗传变异是女性PAH患者右心室射血分数改善的特异性决定因素。免疫抑制药物FK506（他克莫司）可能通过双重激活BMP信号与调节免疫系统，减轻小鼠慢性压力负荷模型中的右心室纤维化。激活素配体捕获策略的代表药物sotatercept已获美国食品药品监督管理局批准用于晚期PAH治疗，可显著降低肺动脉压力、提升肺动脉顺应性与RV–PA耦联，改善右心室功能；临床前研究显示其还可减轻左心室慢性负荷模型的心肌纤维化并提升射血分数，提示存在直接心肌保护效应，其长期影响仍需进一步明确。
区分适应性与失代偿性右心室重构：成像、血流动力学与生物标志物的启示
明确从适应性重构向失代偿性重构转化的诊断标准，是确定右心室功能障碍干预时间窗的核心。本部分系统阐述右心室的精细表型表征方法，聚焦血流动力学、成像与生物标志物以监测这一转化，并指出未来将分子生物标志物与先进成像技术整合的方向，为个性化治疗提供依据。
适应性与失代偿性右心室重构的定义
PH中的适应性重构以心肌细胞肥大为核心，表现为向心性右心室肥厚，伴轻微腔室扩张与有限纤维化，可在后负荷升高时维持收缩功能与正常充盈压，通过增加并联肌节数量提升收缩力，短期可维持心输出量与运动耐量。但长期适应性改变会导致舒张功能恶化：间质纤维化与心肌肌节机械特性改变使僵硬度上升，主要由β-肾上腺素受体介导的肌联蛋白磷酸化减少驱动，损害心室舒张期充盈能力。失代偿性重构则以显著腔室扩张、针对后负荷的收缩力不足为特征，伴随心力衰竭症状、运动耐量下降、充盈压升高及进行性右心室纤维化，患者右心衰竭、心律失常及死亡风险显著升高。从适应转向失代偿的机制尚未完全阐明，受先心病、左心疾病、慢性肺疾病等病因、右心室后负荷严重程度，以及年龄、性别、遗传易感性等个体因素共同调控。最新研究提示，右心室增强收缩能力的储备功能而非单纯后负荷程度，更密切关联转化节点，因此量化RV–PA耦联是评估PH患者症状与预后的关键指标。
成像与血流动力学指标区分适应性与失代偿性重构
Ees/Ea比值是评估RV–PA耦联的金标准，需通过右心室电导导管测量，因压力-容积环分析的有创性，无创替代指标成为研究热点。超声心动图的三尖瓣环平面收缩位移（TAPSE）与肺动脉收缩压比值是最常用的无创耦联指标，在毛细血管前与毛细血管后PH、心力衰竭等多种场景中均具预后价值，但TAPSE仅反映纵向缩短，易受角度、前负荷及整体负荷条件影响，限制其对重构类型的区分能力。右心室游离壁应变与肺动脉收缩压比值等新兴超声指标可克服TAPSE局限，在PAH患者中预测临床结局的能力更优。右心室复杂的几何形态与收缩动力学使二维成像评估受限，超声或心脏磁共振（CMR）的三维容积测量可更全面反映收缩模式动态变化，右心室射血分数的治疗反应性变化已被证实是疾病进展与疗效评估的可靠标志物。CMR还可实现组织表征：延迟钆强化与T1/T2 mapping可检测心肌纤维化与炎症，四维血流成像可追踪右心室与右心房形态学演变，并有望替代右心导管成为PH的无创诊断工具。心脏正电子发射断层扫描（PET）可识别右心室代谢转换，如从氧化磷酸化向糖酵解转变的代谢重构特征，与失代偿表型密切相关，也可通过特定示踪剂验证炎症、β-肾上腺素受体表达等病理机制。随着肥胖与合并症负担加重，CMR与PET等高分辨率、不受体型影响的模态将在右心室适应评估中发挥更重要作用。
代谢与分子靶点区分适应性与失代偿性重构
成人右心室的代谢适应在PH的不同重构阶段存在显著差异。健康心脏以脂肪酸为主要线粒体氧化底物，胎儿期则以糖酵解与葡萄糖氧化为主；成年个体面对后负荷升高时，右心室可部分重现胎儿基因表达模式，转向葡萄糖利用为主的代谢策略，早期适应性阶段通过增强葡萄糖摄取与糖酵解活性维持ATP生成。但这种转换长期会促进线粒体活性氧生成，加剧氧化应激并推动右心室衰竭进展；失代偿阶段脂肪酸氧化进一步下降，心肌脂质沉积与脂毒性神经酰胺蓄积，三羧酸循环基因表达显著降低。循环三羧酸循环代谢产物如琥珀酸、乳酸可反映右心室线粒体功能障碍：琥珀酸蓄积与氧化应激、炎症相关，乳酸堆积提示氧供充足时仍依赖糖酵解，加重能量缺口。这些代谢生物标志物可用于识别快速进展高风险患者，助力早期干预。血浆代谢组学研究还发现犬尿氨酸通路代谢物、酰基肉碱等与右心室功能障碍相关，其在重构转化中的确切作用仍需验证。长链非编码RNA H19在失代偿右心室中显著上调，可通过调控TGF-β信号与ECM沉积参与纤维化进程，是有潜力的预后标志物与治疗靶点。SPARCL1（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白样1）与CILP1（软骨中间层蛋白1）等ECM蛋白与右心室纤维化、失代偿重构密切相关，可反映疾病严重程度，也是抗纤维化治疗的潜在靶点。FSTL3（卵泡抑素样3）等炎症生物标志物可反映心肌炎症与纤维化活动，其水平升高与PH不良预后相关，靶向激活素信号等抗炎通路已在临床前研究中显示出减轻右心室纤维化、改善收缩功能的潜力。
未来方向
提升先进成像技术的预后价值并超越右心室单一视角
现有指南已将成像指标纳入PH初始诊断，但缺乏持续风险评估的综合模型，需开展大样本前瞻性研究验证先进成像的预后价值并整合入简化风险分层体系。未来应构建多参数成像策略，整合应变分析、三维超声、心房功能、左心室功能及心肌做功评估，结合自动化或半自动化心腔分割技术，将左心室偏心指数、心房功能等非右心室因素纳入风险预测，例如左心室偏心指数加入REVEAL Lite 2评分后可提升风险预测准确性。这种综合成像表型策略可深化对右心室适应与失代偿的理解，优化PH管理并拓展靶向治疗路径。
多组学与右心室状态特异性生物标志物的识别
整合转录组学、蛋白质组学与代谢组学的多组学研究已在动物模型与人类PH患者中识别出适应性与失代偿性重构的特征分子谱。例如跨物种分析发现NID1（巢蛋白1）、C1QTNF1（C1q和TNF相关1）、CRTAC1（软骨酸性蛋白1）等生物标志物与右心室失代偿状态相关，可预测磁共振成像指标与临床不良结局；LTBP-2（潜在转化生长因子β结合蛋白2）等纤维化相关蛋白可优化PAH患者的长期生存风险分层。炎症蛋白质组学还鉴定出CRIM1（富半胱氨酸跨膜BMP调节因子1）、FSTL3、SPON1（spondin-1）等循环标志物，可进一步提升风险分层精度。随着多组学技术发展，这些发现将推动针对右心室功能障碍分子机制的精准治疗开发。
分子生物标志物与先进成像技术的整合
将组织分子分析与高分辨率心脏成像关联，可实现更全面的疾病机制解析与个体化表型分型。例如BMPR1A遗传变异与女性PAH患者CMR测定的右心室功能改善相关，就是多组学与成像整合的典型范例。人工智能与机器学习技术可分析大规模分子与成像数据集，构建风险预测模型，根据分子特征对患者进行分层，指导个性化治疗方案制定，也可优化临床试验的患者筛选与疗效评估，推动右心室功能障碍管理向机制驱动的个体化诊疗转型。
人工智能与机器学习在右心室功能障碍中的新兴角色
面对日益复杂的组学与成像数据，人工智能与机器学习可整合多源数据构建预测模型，识别分子-成像关联特征，依据个体风险与病理生物学特征进行患者分层，揭示高维数据中隐藏的模式与因果关系，生成可验证的科学假说，加速精准疗法的研发与落地。
开发右心室功能障碍与失代偿重构的个性化治疗方案
诱导多能干细胞、右心室类器官、活体右心室切片等实验平台可复现人类右心室病理复杂性，支持功能、遗传与代谢层面的重构机制研究，实现高通量药物筛选与患者特异性靶点识别。机器人右心室平台可模拟可编程压力负荷，实时评估收缩储备、组织刚度与机械转导通路，桥接体外模型与体内生理的转化 gap。将这些实验平台与多组学、先进成像技术整合，可构建个体化右心室疾病模型，针对线粒体功能障碍、代谢偏移或失代偿性纤维化等特定机制，开发RNA干预、表观遗传调节或小分子抑制剂等精准疗法。尽管多数平台仍处于发展成熟阶段，但借鉴左心研究的成熟方法学，可加速右心研究的临床转化进程。
结论
右心室功能障碍是PH预后的核心决定因素，血流动力学应激、炎症、代谢重编程与分子信号的复杂交互驱动其从适应性重构向衰竭进展。阐明右心室功能障碍机制不仅可指导临床实践，也为识别改善患者预后的新型治疗靶点提供依据。持续开展的生物标志物、分子通路与先进成像技术研究，有望推动更多有效策略以保护右心室功能、预防心力衰竭。整合这些方法可实现干预措施的个体化定制，深化对右心室病理生理的理解，最终为PH患者带来预后与生活质量的双重改善。
