综述：内分泌系统与味觉系统的相互作用：关于甲状腺功能障碍及其与味觉受体遗传关联的综述（涉及味觉障碍）

《International Journal of Endocrinology》：Endocrine-Taste Crosstalk: A Scoping Review on Thyroid Dysfunction and Its Genetic Links to Taste Receptors With Dysgeusia

　　摘要

甲状腺疾病是全球常见的内分泌系统疾病，会影响多种身体系统和新陈代谢。甲状腺功能的变化会影响嗅觉和味觉；然而，许多患者并未意识到自己存在嗅觉障碍（dysosmia）和味觉障碍（dysgeusia）。目前，关于不同味觉模式下的生理味觉阈值变化或与之相关的基因多态性的详细信息仍然不足。本综述强调了味觉受体基因中的基因多态性与甲状腺疾病导致的味觉改变之间的关联。通过使用适当的医学主题词（MeSH）和布尔运算符（PubMed-MEDLINE、Google Scholar、Scopus、Web of Science和Embase），检索了1990年至2025年的相关数据库，共找到446篇文献。经过筛选和仔细审查后，最终纳入了18篇文章，其中3篇符合纳入和排除标准。了解甲状腺功能障碍个体的基因变化可以提高临床医生的认识，从而采取积极措施进行教育、筛查并制定治疗方案。针对这些味觉受体的新型药物靶点的研究为理解甲状腺调节机制和开发针对TAS2R（Taste 2 Receptors）的药物提供了新的途径。

1. 引言

味觉感知是一种重要的感觉功能，它反映了整体健康状况，有助于享受食物并支持适当的营养。味觉改变（dysgeusia）可能导致食欲下降、营养不良、生活质量（QOL）下降、进食相关的不适感、对食物的喜好减少以及社交活动的回避[1]。然而，传统上认为味觉障碍与局部、口腔或神经系统疾病有关；最近的临床证据表明，系统性疾病，特别是内分泌疾病（如甲状腺疾病），也会影响生理味觉功能。甲状腺激素（T3、T4和促甲状腺激素[TSH]）通过调节基因转录来调控细胞代谢、生长和生理稳态，从而影响味蕾细胞的更新率和敏感性[2–4]。已有研究表明，TAS2R在调节甲状腺激素和腺体功能中起着关键作用[5, 6]。甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症这两种常见的甲状腺疾病会对味觉感知产生广泛影响，包括整体味觉敏感性的变化以及区分不同味觉模式的能力下降[7]。多种因素，包括唾液环境的变化、周围神经末梢的损伤以及味蕾内味觉受体表达的分子和基因变化，都是导致这些变化的重要原因。T3和T4激素水平的降低可能会损害味蕾细胞的更新和维持，从而延迟或减少对味觉的反应，并可能影响感觉神经元的活动，进一步加剧味觉通路的神经层面的改变[2, 3]。甲状腺疾病患者的味觉障碍症状各不相同，金属味和口干可能是预警信号。唾液在味觉感知中起着重要作用，因为它可以溶解味觉物质并帮助它们与味觉受体相互作用。味觉转导在很大程度上取决于唾液的成分和流速，因此这些因素的变化会影响味觉过程[7, 8]。有趣的是，与甲状腺疾病相关的基因变化（如TAS2R38多态性）会影响对苯硫脲（PTC）和6-丙基硫尿嘧啶（PROP）的味觉感知[9]。因此，味觉感知的改变可以作为轻度或亚临床甲状腺功能障碍的早期敏感指标，尤其是在那些具有味觉或味觉敏感性遗传倾向的个体中。本综述旨在探讨味觉受体基因中的基因变异（尤其是单核苷酸多态性[SNPs]）与味觉障碍和甲状腺疾病之间的关联，以及各种调节甲状腺激素活性的激动剂/药物的潜在疗效。

2. 方法

2.1. 研究设计

本综述遵循了PRISMA扩展版（PRISMA-ScR）2018年检查表[10]和Askey及O’Malley框架的指导原则，通过明确研究问题、确定纳入和排除标准、提取相关信息以及整理结果来完成。

2.2. 检索策略

使用电子数据库（PubMed、Web of Science、Scopus、Embase和Google Scholar）进行文献检索，结合了诸如“味觉受体多态性”、“味觉改变”、“味觉受体突变”、“基因型”、“甲状腺功能障碍”和“甲状腺疾病”等关键词，并使用了适当的布尔运算符（支持文件：S1和表1）。此外，还进行了手动搜索以查找1990年至2025年的相关文献。非英文文献经过翻译后进行了审查[12]。在进一步分析前删除了重复文献。表1列出了纳入和排除标准，以减少异质性。

2.3. 数据提取与验证

两名独立的研究人员根据表1中列出的纳入/排除标准对符合条件的研究进行了数据提取。所有记录均导入Rayyan软件[13]中进行去重处理。如果两名审稿人在任何项目上存在分歧，则由第三位审稿人协助解决，直至达成一致意见。两名审稿人分别进行了全文（FT）筛选和数据提取，并独立审查了每篇文章的FT部分。提取的数据被录入Microsoft Excel中。从纳入的研究中获得的信息公开如下：作者姓名、发表年份、研究国家、患者年龄、样本量、研究设计、甲状腺疾病类型、样本收集方法、NIH质量评估得分（NIHQAS）、味觉受体多态性、味觉感知类型以及SNP位点。

2.4. 质量评估

采用了NIH制定的适用于观察性研究、队列研究和病例对照研究的评估工具，包含14个问题[14]。每个问题有五个选项（是/否/无法确定/不适用/未报告）。得分范围为0–4分：0–4分为较差；5–9分为一般；10–14分为良好。两名作者独立评估了这些文章，任何问题都通过讨论和共识解决。由于纳入文章中味觉受体和SNP的差异，无法进行荟萃分析。

3. 结果

通过五个数据库和手动搜索共找到了446篇文章。其中7篇来自PubMed/Medline，251篇来自Scopus，5篇来自Web of Science，170篇来自Google Scholar，13篇来自Embase。根据标题和摘要删除了重复文献，最终留下417篇文章进行审查。经过全文审查后，有14篇文章被排除。图1中的PRISMA-ScR流程图展示了选择过程。大多数文章的发表时间在2000年至2025年之间。本综述纳入了3篇符合纳入和排除标准的文章，这些文章的详细总结见表2。

3.1. 不同类型的研究设计及其详细信息

研究在三个不同的国家进行：（1）Clark等人[7]在美国进行的研究，属于实验性研究，采用了体外和体内方法，共有374名参与者，年龄范围为男性46±15岁，女性45±15岁；（2）Costa等人在葡萄牙进行的横断面研究，共有342名参与者，年龄范围为56.42±13.83岁；（3）Choi等人在韩国进行的病例对照研究，分析了250例乳头状甲状腺癌（PTC）患者和513名对照组，年龄均超过30岁。由于纳入的研究均为横断面或病例对照研究，因此无法确定时间顺序或因果关系，结果可能存在回忆偏倚。各研究在实验室方法（包括样本收集、基因分析和分子分析）以及功能检测方面存在差异。Costa等人[15]和Choi等人[16]收集了外周血样本，而Clark等人[17]使用了转染了特定TAS2R基因的HEK293细胞来确认受体激活和钙信号传导。Costa等人[15]和Choi等人[16]还进行了SNP基因分型，并研究了TAS2R3和TAS2R4基因的连锁不平衡和单倍型分析，以确定基因变异与甲状腺癌易感性之间的关联。Clark等人[17]使用RT-PCR评估了甲状腺组织中的TAS2R基因表达，并通过IHC定位了滤泡细胞内的TAS2R蛋白。进一步使用原位杂交技术确认了受体在细胞水平上的表达。Costa等人[15]还采用了多种检测方法（如钙成像、甲状腺激素[T3和T4]以及碘的流入和流出）来评估TSH依赖的甲状腺活性。两位研究者[15, 16]测量了甲状腺激素水平（见表2和表3）。

3.2. 包含研究的质量评估

根据NIH制定的评估工具（支持文件：S2，表2），对纳入的研究进行了质量评估。大多数研究未提供足够的混杂因素信息，也未明确报告随访率的损失情况。

3.3. 味觉感知类型、不同味觉受体、具有多态性的味觉受体及其相关SNP位点

研究表明，苦味感知与甲状腺功能障碍密切相关。Clark等人[17]、Costa等人[15]和Choi等人[16]证明了TAS2R的变异及其相应激动剂在调节甲状腺激素中的作用。TAS2R 38的多态性将患者分为超级品尝者、非品尝者和中间型[15]。TAS2R 3&4受体多态性与较低的PTC风险相关[16]（表3和表4，图2）。表4总结了甲状腺疾病与各种苦味受体、基因多态性及其临床功能之间的关联。**味觉受体**
**基因多态性（SNPs）**
**功能/味觉影响**
**与甲状腺功能障碍的关联**
**参考文献**

**TAS2R38**
P49A，rs713598（丙氨酸替换为脯氨酸）
**超级味觉者：PAV/PAV**
PAV基因型对甲状腺功能障碍具有保护作用
[15]

A262I，rs1726866（缬氨酸替换为丙氨酸）
**非味觉者：AVI/AVI**
A262位点的缬氨酸/缬氨酸组合会增加甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的风险

V296I，rs10246939（异亮氨酸替换为缬氨酸）
**中间型：PAV/AVI**

**单倍型：PAV、AVI、PVV、AVV**

**TAS2R42**
S196F，rs5020531（丝氨酸替换为苯丙氨酸）
**未知的味觉配体**
**与游离T4和T3水平升高显著相关**
[7]

**TAS2R38**
—
**Nthy-Ori 3–1细胞中，携带非味觉型TAS2R38变异体的细胞对PROP无反应**
[7]

**TAS2R3**
C?T（同义替换），rs2270009和rs2234001（胞嘧啶替换为胸腺嘧啶）
**编码变异可能改变受体功能和配体识别**
CC单倍型的乳头状甲状腺癌风险降低40%
[16]

**TAS2R4**
Val96Leu，rs2270009和rs2234001（缬氨酸替换为亮氨酸）
**编码变异可能影响受体结构稳定性**
CC单倍型与总T3（TT3）水平降低相关，这可能有助于降低乳头状甲状腺癌风险
[16]

**图2**（在PowerPoint中打开）
**甲状腺功能障碍对味觉受体的影响**

**4. 讨论**
**4.1. 味觉受体**
口腔和口腔外的味觉受体可被甜、咸、苦和鲜等多种味觉配体刺激[18, 19]。其中，TAS2R与苦味配体相关。TAS2R在抵御可能吸入或摄入的有害化合物方面起着关键作用[5, 6]。虽然实验模型表明TAS2R可能影响甲状腺相关通路，但其具体机制和临床意义仍在研究中。人类基因组编码25种不同的TAS2R亚型，它们属于G蛋白偶联受体（GPCRs）家族。这些受体不仅存在于舌头的味蕾中，还存在于呼吸道和胃肠道等口腔外部位[20–26]。近年来发现这些受体存在多态性，可能与感染、自身免疫疾病或恶性肿瘤有关。这些味觉受体蛋白由5p、7q和12p染色体上的基因编码[27]。

**4.2. TAS2R与TSH**
TSH的功能包括促进甲状腺球蛋白的成熟、增殖及从胶质中的内吞作用，这对维持甲状腺及其他组织的稳态至关重要。碘的流出（由甲状腺过氧化物酶TPO氧化后结合到甲状腺球蛋白中）由Ca2+依赖的TSH受体介导。TPO拮抗剂和激动剂均会影响这些分泌性甲状腺激素[28, 29]。此外，味觉刺激如何通过不同通路激活口腔外味觉受体以调节甲状腺激素的功能也需要进一步研究[30, 31]。甲巯咪唑、PTC和PROP等抗甲状腺药物可作为TPO抑制剂，临床可减少甲状腺激素的过量产生[5, 6, 15–33]。TAS2R38基因激动剂的激活使人们可以根据不同的基因型组合分为不同的味觉受体表型：杂合PAV/AVI表型具有中等敏感性，PAV/PAV表型敏感性最高，而非味觉型的AVI/AVI表型敏感性最低。研究还表明TAS2R38受体可影响天然物质（如甲状腺肿素和黑芥子素）[34, 35]。接受左旋甲状腺素治疗的甲状腺功能减退症患者对苦味的感知能力有所改善[36]。比较研究表明，亚洲人群中PTC/PROP非味觉者的比例比欧洲人群低4.6%至9.7%[37]。回顾性研究显示，某些TAS2R受体（如TAS2R4、TAS2R10和TAS2R42）的激活会改变TSH的信号通路。这种改变抑制了碘的流入并减少了细胞内Ca2+的释放，这两者对T3和T4的生成至关重要。携带TAS2R42多态性（SNP rs5020531）的人表现出甲状腺激素水平降低。碘结合到甲状腺球蛋白前体的减少与游离T3（fT3）和游离T4（fT4）水平升高有关。由于TAS2R42被视为“孤儿受体”，因此有必要进一步研究其功能[16]。

**4.3. TAS2R与抗炎反应**
TAS2R38能检测酰基-高丝氨酸内酯（AHLs），从而刺激钙依赖性的一氧化氮（NO）分泌，并作为识别细菌和调节先天免疫反应的哨兵受体[38–40]。TAS2R（尤其是TAS2R38）具有免疫抑制作用，可抑制IgE依赖的肥大细胞脱颗粒。研究表明，免疫监视细胞（如巨噬细胞和单核细胞）暴露于甲状腺肿素或柴胡根提取物中的苦味化合物后，其产生的细胞因子（如TNF-α）会减少，从而抑制炎症[41, 42]。然而，这种作用在AVI/AVI型TAS2R中未观察到[41, 42]。这些观察结果提示TAS2R可能具有免疫调节作用，但其与人类甲状腺炎症的相关性仍需验证。

**4.4. TAS2R与自身免疫疾病**
对TAS2R基因表达的分析显示，患有或未患桥本氏甲状腺炎的人群中TAS2R16和TAS2R42的表达存在差异[43]。PAV单倍型与更强的免疫反应相关。据称TAS2R的激活可减轻甲状腺相关自身免疫疾病中的细胞因子风暴[17, 44]。TAS2R38在中性粒细胞、巨噬细胞和结缔组织中的先天免疫细胞中表达[39, 45]。淋巴细胞（适应性免疫的关键组成部分）也表达TAS2R38。多项研究表明，CD8+细胞毒性细胞、天然淋巴细胞和效应细胞中该受体的表达增加[41]。白藜芦醇等药物可通过激活TAS2R14受体来减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和核因子κB，NK-κB）[12, 44, 45]。

**4.5. TAS2R与甲状腺癌**
韩国的一项研究表明，TAS2R3/4 CC单倍型与较低的T3水平相关，并具有预防乳头状甲状腺癌的作用。研究者推测，对外源性毒素的化学感受性改变及T3刺激活性的降低可能提供抗癌保护，但具体机制尚需明确[16]。

**4.6. 药物在甲状腺功能障碍中的作用**
初步研究表明，TAS2R可能是调节甲状腺功能和治疗相关并发症的潜在治疗靶点，但目前证据有限。识别人类群体中TAS2R的广泛单倍型多样性可为个性化治疗提供依据，指导患者用药，并评估多种药物激活TAS2R的能力[46]。

**5. 局限性**
大多数研究集中在苦味受体（尤其是TAS2R）上。尽管甲状腺可影响多种味觉受体（如TAS1R（甜味、鲜味）和ENAC（咸味），但相关研究较少。甲状腺功能障碍如何影响唾液流量和成分，以及其对唾液腺中TAS2R表达的影响仍需探讨。现有研究的质量参差不齐，因此需要大规模、多中心、长时间随访的研究，同时考虑不同国家和文化背景下的多种并发症，以验证TAS2R受体及其激动剂的作用。未来研究可探讨TAS2R38 PAV/AVI表型个体是否容易发生甲状腺功能障碍。

**6. 结论与未来展望**
本综述评估了现有文献中关于苦味受体（TAS2R）多态性与甲状腺功能障碍及味觉障碍关系的研究。现有证据主要来自实验研究和少量观察性研究，因此无法得出因果推论或临床结论。未来研究应进一步探讨TAS2R在甲状腺相关味觉障碍中的作用，以及它们在个性化治疗中的潜力。由于相关研究不足，TAS2R与甲状腺疾病之间的联系可能成为治疗甲状腺功能减退症或亢进症的新靶点，但这仍处于假设阶段，亟需更多研究来明确这一机制，从而改善临床结局和患者生活质量。TAS2R可能作为保护机制，调节摄入或内源性苦味化合物对甲状腺功能的影响。识别基因多态性（如TAS2R38-AVI）有助于识别易患甲状腺功能亢进症的患者，并通过干预措施改善其生活质量。

**作者贡献**
概念构思：S.C.、S.N.和C.C.；方法设计：S.C.、P.P.和A.C.；数据分析：S.C.和S.N.；数据整理：P.P.、C.C.和A.C.；初稿撰写：S.C.、S.N.和C.C.；审稿与编辑：G.R.、S.C.和S.N.；可视化制作：C.C.和A.C.；项目管理：G.R.；资金支持：本研究未获得任何资助。

**伦理声明**
本系统评价基于已发表的文章，无需伦理委员会批准。

**利益冲突**
作者声明无利益冲突。

**数据可用性**
本研究的数据可向通讯作者索取。出于隐私或伦理考虑，数据未公开。

**补充信息**
更多补充信息见“补充信息”部分。