综述：用于识别劣质和假冒药品的振动光谱技术：手持式和便携式设备、多光谱及高光谱成像仪

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：Vibrational spectroscopies for the identification of substandard and falsified drugs: Handheld and portable devices, multispectral and hyperspectral imagers

　　埃尔温·温克勒·马丁内斯（Erwin Winkler Martinez）、阿里·特法伊利（Ali Tfayli）、皮埃尔·沙米纳德（Pierre Chaminade）、萨娜·塔菲利（Sana Tfaili）
巴黎萨克雷大学（Université Paris-Saclay），分析研究策略：药物、生物材料、组织和生物基质，法国奥赛（Orsay），邮编91400

**摘要**
本文旨在概述不合格和假冒（SF）药品的现状以及利用振动光谱技术进行检测的方法。特别强调了便携式和手持设备以及化学成像技术（如高光谱和多光谱成像）的应用。第一部分介绍了不合格药品的定义、全球影响、供应链问题以及用于识别和控制的分析方法。文章强调了无损、低成本和快速分析方法的重要性，并讨论了其在实际应用中的优势和局限性。文献计量分析总结了相关出版物的趋势，指出点光谱和便携式设备在检测不合格药品方面的应用日益增多，而成像技术的采用则相对较慢。此外，本文还讨论了光谱库的开发和应用，这些库对于准确识别和分类药品至关重要。最后，文章提到了对快速计算工具和结构化数据库的需求，以支持可靠的光谱解释，从而提高药品市场监督和供应链管理的效率。

**1. 引言**
过去十年中，人们对不合格和假冒药品的关注日益增加，这凸显了需要可靠、快速且经济实惠的分析工具的紧迫性。最初为其他目的开发的便携式和手持光谱设备现在在检测不合格药品方面发挥着越来越重要的作用。这些设备能够进行非破坏性和现场分析，使其成为药品认证和监管的有效工具，尤其是在资源有限的国家。本文探讨了振动光谱技术的应用，并强调了化学成像方法（包括高光谱和多光谱成像）的新兴作用。文献计量分析总结了利用振动光谱技术检测不合格药品的相关研究趋势。

**1.1. 不合格和假冒药品**
不合格和假冒药品对公共健康构成严重威胁。每年报告的案例数量都在增加，引发了人们对全球范围内此类药品泛滥的担忧。不合格药品在全球市场上频繁出现。世界卫生组织（WHO）将不合格药品定义为：“不合格的医疗产品使患者无法获得安全、有效的高质量产品。虽然其不合格可能是无意的，但它们可能具有不足的治疗效果，在某些情况下会对患者安全构成严重风险。”假冒药品是故意设计、制造和/或提供的，以虚假地掩盖其真实身份、成分或来源。这些药品可能不含活性成分、含有错误的活性成分或活性成分含量不正确，或者含有受污染的辅料或起始材料。

根据WHO的最新报告，2017年全球流通的药品中约有10.5%为不合格药品。低收入和中等收入国家（LMICs）受影响最为严重，因为这些国家的不合格药品市场份额可能超过10%。假冒药品被当作真品出售，不仅欺骗了患者，也误导了专业医疗人员。与不合格药品相关的风险包括治疗失败、病情加重、疾病控制困难、药物耐药性以及死亡。不合格药品给政府、个人、医疗系统和监管机构带来了经济负担。

**1.2. 高利润、低检测率与低惩罚力度**
2017年至2023年间，不合格药品的事件发生率显著上升，年均增长率为36.3%。这表明实际发生的案例被严重低估，说明供应链中的不合格药品问题与控制措施不力有关。然而，较高的事件发生率也可能反映了检测能力的提升。图1展示了海关查获药品的比例，数据来源于经济合作与发展组织（OECD）和欧盟知识产权局（EUIPO）的数据库。

**1.3. 高需求药品成为主要目标**
不合格药品的普遍存在部分源于其高利润。高利润和低法律风险吸引了犯罪团伙的生产。对于许多药品而言，活性成分（API）是生产成本中最昂贵的部分。例如，在英国，每件售价约0.25英镑的假冒药品被以高达20英镑的价格出售，利润率高达7900%。

边境控制点是首先发现不合格药品或可疑样本的地方。然而，这些站点和医疗专业人员往往缺乏简单的快速现场检测手段。许多研究仅关注光谱分析，而较少涉及高光谱/多光谱成像技术。

**1.4. 地理分布**
不合格药品的分布受地区药品需求的影响。这些产品的稀缺性为它们渗透到全球市场提供了机会。造假者利用这一情况牟取利润。根据文献计量数据分析，最常见的被针对的药品包括抗生素、止痛药、抗疟疾药、抗逆转录病毒药、糖尿病治疗药物、心脏病治疗药物、膳食补充剂等。互联网的普及使得假冒药品更容易获得，价格往往更低，从而导致消费者面临更大风险。

**1.5. 挑战与解决方案**
目前缺乏全面的光谱数据库，难以确定药品的成分，评估产品的安全性和合法性仍面临挑战。因此，需要更新现有的光谱数据库，同时保护制药公司的专利和专有信息。通过建立参考光谱库，可以直观比较真品与假冒品，快速识别化学成分的差异，为检测假冒药品提供实用工具。然而，国际应用数据库存在诸多复杂性，如服务器和数据处理成本、需要包含真品和仿制药样本、以及要求供应商记录数据以确保数据完整性等。此外，还需保护公司机密性、防止原材料数据泄露，并管理质量控制信息的访问权限。

**结论**
为了减少市场上不合格药品的泛滥，需要全球范围内的合作。通过建立参考光谱库，可以直接比较真品与假冒品，快速识别化学成分的差异。为此，需要可靠的数据库支持。然而，国际应用数据库面临诸多挑战，包括服务器和数据处理成本、数据完整性要求、保护公司隐私等。目前，缺乏综合性的光谱数据库使得确定药品成分变得困难，评估产品安全性和合法性仍面临挑战。全球对伪劣药品的估计仍然存在不确定性。普遍认为，在高收入国家（HICs），这类药品的市场占比约为1%，而在低收入和中等收入国家（LMICs），这一比例可高达13.6%。在区域层面，这些数字甚至更高：俄罗斯联邦约为20%，非洲为30%，亚洲和拉丁美洲则在15%至60%之间[167]。某些地区可能是伪劣药品的主要来源和主要目标市场。东南亚——特别是缅甸和柬埔寨——已被确定为重要的生产和分销中心[161]。撒哈拉以南非洲地区和拉丁美洲由于感染性疾病众多，对抗生素、抗疟疾药和抗逆转录病毒药物的需求尤为旺盛。在萨赫勒国家（布基纳法索、乍得、马里、毛里塔尼亚和尼日尔），2013年至2017年间进行的研究估计，大约40%的药品是伪劣的，主要是因为这些国家严重依赖进口。它们近90%的药品供应来自欧洲、亚洲、美洲和邻近的非洲国家。这一供应链的复杂性，包括海港、机场、邮政运输和仓库，为伪劣药品提供了多个进入途径[169]。抗疟疾药物的情况尤为突出。2009年至2015年的一项研究调查了8个非洲国家（贝宁、金沙萨和卡坦加、肯尼亚、马达加斯加、尼日利亚、坦桑尼亚、乌干达和赞比亚）中伪劣青蒿素的普遍情况，发现只有24%的样本药品质量得到保证，而76%的药品质量未得到保证，主要集中在私营部门[168]。2017年对全球使用的12种主要抗疟疾药物的研究发现，其中有8种经常被伪造或质量不合格，撒哈拉以南非洲和东南亚地区超过三分之一的抗疟疾药物被报告为伪劣[24]。健康后果非常严重：伪劣抗疟疾药物每年导致约267,000人死亡，而伪劣抗生素则导致169,271人死亡[169]。仅在肯尼亚，每年每1000名接受肺炎治疗的儿童中就有402例使用伪劣抗生素[25]。伪劣抗疟疾药物的持续存在也与药物耐药性的增加有关[6]。从供应角度来看，亚洲国家——主要是印度和中国——被认为是伪劣药品的主要生产和出口国[163][168]。据估计，印度单独贡献了全球35%至75%的伪劣药品[12]，而在缅甸，来自印度的药品中有20.5%被认定为伪劣[170]。中国采取了越来越严格的执法措施，但问题仍然普遍存在，尤其是在农村地区[26]。2017年1月至2021年12月期间，西非的国际行动查获了至少605吨伪造或质量不合格的医疗产品，凸显了这一问题的严重性[169]。为解决这一全球性问题，需要可靠且强大的工具来在供应链的各个环节识别伪劣药品。

1.5 伪劣药品的质量控制、检验和鉴定
药典中建立了多种用于药品分析的分析技术，如色谱法、电泳法、光谱法和光谱技术[10]。高效液相色谱法（HPLC）是药品鉴定和分析的金标准，它具有高重复性、高灵敏度和准确性，适用于活性药物成分（API）的定性和定量分析。过去几十年来，该技术的持续发展和更新使其在药品分析等领域更加可靠。与质谱仪（MS）的结合是该技术发展的一个明显例证。尽管这些技术具有优势，但其应用需要满足一些条件，包括使用纯有机溶剂和试剂、设备齐全的实验室基础设施以及训练有素的专家。因此，在许多低收入和中等收入国家，这些技术并不经济实惠。因此，实施现场分析方法变得必要，以便以较低的成本直接测量样品（避免运输、储存和台式设备等费用）。已经进行了多项研究以确定最适合便携式或手持设备的分析方法。虽然有多种分析技术可用，但没有一种技术能够检测所有伪劣药品。目前市场上已有小型便携式色谱设备，但仍需要样品预处理。分析过程可能需要几分钟时间，并且可能需要专家的帮助来开发和验证新方法[27]。在某些情况下，检测中心和实验室还需要调整分析成本以适应其预算。H?llein等人提供了一个例子，展示了简化欧洲药典抗疟疾药物分析协议的潜力[2]。欧洲药典的建立旨在确保药品的质量控制。在其指南中，某些API有专门的专论——仅限于欧洲市场上的产品——以统一其质量并确保一致性。新的API有内部专论，遵循药典指南但未公开。每个专论定义了纯物质或药品的定性和定量组成。这些专论描述了满足市场批准质量标准所需的分析方法。同样，欧洲药典中关于最终产品的制剂形式的专论非常少，甚至几乎没有。然而，辅料通常被包括在内，因为它们在各种制剂中广泛使用。此外，欧洲药典也承认如果新方法或替代方法能够产生与现有程序相当的结果，则可以应用这些方法。

Lê等人展示了振动光谱技术作为分析工具的价值，不仅在制药生产中，也在医院内直接使用，因为一些药品在给药前需要制备[171][172][173]。他们的研究强调了近红外光谱的重要性，这种技术可以快速、无损且非侵入性地进行抗肿瘤药物[171]和抗生素[172]的质量控制，通过玻璃瓶和塑料注射器直接识别和量化这些药品。这一控制步骤对于避免用药错误和防止不良副作用至关重要，使其非常适合医院常规检查。最近，拉曼光谱被用于预测单克隆抗体的浓度[173]，这是一种复杂的生物治疗手段。为了分类和量化这些抗体的浓度，作者采用了化学计量学工具和机器学习，显著提高了预测性能。总之，这些研究表明，振动光谱技术在医院中作为一种快速、可靠的方法，可以确保患者获得正确制备的药品。这些例子表明，振动光谱技术不仅在打击伪劣药品方面具有潜力，其应用范围还扩展到医生开具的处方药以及医院药剂师制备的药品。这有助于确保医院药剂师正确制备药品，包括癌症治疗、生物疗法、治疗性蛋白质和单克隆抗体[149][174]。如前所述，没有一种分析设备能够检测所有伪劣药品。因此，需要结合多种具有不同特性的分析技术[28]。为了识别伪劣药品，通常采用欧洲药典中描述的相同分析方法。其中，比色法（如GPHF Minilab?）自20世纪90年代末以来被广泛使用。人们致力于开发基本的可便携式检测设备，使其能够在无需实验室的情况下独立运行，GPHF Minilab?的推出是该领域的开创性发明[2]。然而，其可靠性有限，研究表明只有40%的结果正确，60%的结果为假阴性（特别是在非洲的抗疟疾药品方面）[2]。薄层色谱法虽然以前很常见，但现在几乎不再用于定量分析，但在一些研究和学术实验室中仍可用于识别关键API[2]。同时，毛细管电泳是一种有前景的、简单且低成本的方法，所需溶剂量很少。此外，核磁共振（NMR）也被探索，光谱技术的应用也在增加，这些技术越来越受到重视，因为它们能够提供与金标准HPLC相当的结果。

光谱技术——如MIR、NIR、拉曼、可见光和紫外光——无论是台式还是手持设备——大多是非破坏性的，不需要复杂的样品预处理。这限制了溶剂和其他试剂的使用以及废物的产生[16]。2010年左右，有两种不同的方法使用近红外光谱检测伪劣药品：一种专注于确定API的浓度，另一种专注于分析辅料及其浓度[111]。然而，这种方法现在可能受到限制，因为伪劣药品可以通过多种方式生产。在大多数情况下，伪劣样品可能含有正确的API，这使得第一种假设对许多伪劣产品有效。这突显了需要对样品进行更全面和详细的分析，以避免将伪劣药品误认为是正品。在这种情况下，强大的化学计量学工具的应用变得至关重要，以便从伪劣数据中提取有意义的化学信息。多变量分析使得能够补偿数据中的复杂变化[12][13][15][108]。

2. 理论：振动光谱
振动光谱技术用于识别和表征各种样品，以及理解其结构和分子组成。基于拉曼光谱和红外光谱（IR）的振动光谱技术已成为制药工业中的强大工具，既可用于过程分析技术（PAT），也可用于药品分析（识别不合格和伪造药品）。这些技术能够识别、评估和控制系统原料和活性药物成分（API）[175]。这两种技术的成功在于它们的优势：它们是非破坏性的，几乎不需要样品预处理，不需要溶剂，并且节省时间[176]。这两种技术相辅相成，可以全面了解分子的振动模式。红外光谱测量分子能级之间的跃迁。一般来说，拉曼光谱对对称振动和非极性基团最有效，而红外光谱有助于更好地理解极性基团的振动。这两种方法都研究分子振动的相互作用，但在光子传递给分子的方式上有所不同[177]。

2.1 拉曼光谱
拉曼光谱基于非弹性光散射。当单色激光与样品相互作用时，大多数光子会发生弹性散射，能量不变，称为瑞利散射。少数光子会发生非弹性散射（拉曼散射），能量被样品吸收或转移。如果拉曼散射光子获得能量，分子会失去振动能量，称为反斯托克斯位移[178]。如果光子能量低于散射光，分子会获得振动能量，称为斯托克斯位移（图2）。拉曼光谱显示了斯托克斯位移强度随频率的变化，形成了独特的振动特征，称为“指纹”。这些特征可用于识别样品的组成[177][179]。

下载：高分辨率图像（56KB）
下载：全尺寸图像

图2. 瑞利散射、斯托克斯位移和反斯托克斯位移的示意图。向上的箭头表示激光激发，其能量高于分子振动能级。在瑞利散射中，散射光子的频率保持不变；而在拉曼散射中，频率会降低或升高[179]。
所有拉曼光谱仪主要由激发源（激光）、散射光收集系统（将散射光转换为特定波长）、过滤系统（光学滤光片）和检测器（测量波长强度）组成。激发源——单色激光光——是一个非常重要的组件。最常见的光源是紫外光、可见光或近红外光。在分散型拉曼光谱中，滤光片对于抑制强烈的瑞利散射至关重要，以便测量微弱的拉曼散射信号。检测器和滤光片的类型取决于所使用的光源和待分析的样品。此外，还可以将其与显微镜和光纤仪器结合使用。非弹性散射光来自样品中的化学键相互作用，从而产生具有特定特征带的光谱特征，这些特征带与样品中的特定功能团和振动相关。这些特征带可用于计算样品的浓度[179]。拉曼光谱还提供了更高的空间分辨率，并且与红外光谱相比，受水分含量的影响较小。尽管如此，拉曼测量仍可能受到荧光、样品加热或光化学降解的影响，这些影响可以通过选择适当的激光波长来减轻[179]。2.2. 红外光谱学红外光谱学分为三个区域：近红外（NIR）、中红外（MID）和远红外（FIR）。NIR的范围是从780到2500纳米，可以提供关于CH、NH和OH键等分子振动的信息[3]、[176]。NIR吸收带主要来源于基频振动的泛音和组合，导致带状结构相互重叠，这使NIR对氢键和分子结构特别敏感，为识别化学和物理现象提供了有价值的信息。它可以用来确定样品的组成并量化原材料的浓度[29]，或者比较真药和假药的光谱。由于光谱差异非常微妙，因此需要数学预处理和化学计量分析来提取化学信息，以确定浓度或辅料的变化。在某些情况下，甚至可以区分同一产品的不同批次[1]。MIR光谱的范围是从2.5到25微米，对应于小原子团的基本振动模式，通常与NIR一起用于综合分析。虽然MIR需要样品制备，但NIR可以通过透射、反射或漫反射等多种方式进行测量[176]。FIR光谱（25到1000微米）主要用于固态表征；因此，NIR和MIR光谱学为药品鉴定和分析提供了实用的解决方案，其中NIR由于其更广泛的应用性和易用性而尤为有用。还可以使用NIR创建包含辅料和活性药物成分（API）的库[180]，这可以加快分析时间[166]。与MIR不同，NIR和拉曼光谱都可以通过玻璃或泡罩样品进行分析。NIR具有更深的穿透能力。拉曼和NIR可以很容易地与光纤耦合以实现远程监测，而MIR由于其强烈的吸收特性无法与光纤耦合，从而阻碍了信号的有效传输[181]。2.3. 化学成像化学成像是另一种有前景的药物分析方法。高光谱成像（HSI）提供了详细的光谱和空间信息。传统的光谱仪使用激光源照射样品的特定表面[30]。成像的原理是处理并生成三维数据（一系列分层图像），其中两个维度表示空间信息（x和y），一个维度（z）提供关于分析样品化学成分的光谱信息[31]。与从单一点收集数据的传统光谱学不同，这种方法使用焦平面阵列记录样品不同区域的数千个光谱，并同时收集空间分辨的化学信息[32]。每个像素都包含与其相关的化学信息。空间和光谱数据的结合使得理解样品内原材料的均匀性和分布成为可能。这些信息后来可以用来区分真药和假药[33]。多光谱成像（MSI）的工作原理与HSI类似，主要区别在于MSI不使用整个光谱范围，而是选择特定的波长，从而获得更窄的范围和较低的分辨率。通过这种方式，可以在保持有意义的空间和光谱数据的同时减少分析时间和仪器成本[31]。这两种方法都可以通过比较它们的完整化学成分来检测假药。前面提到的振动光谱技术的所有优点使得化学成像更具吸引力。然而，重要的是要考虑在低资源医疗环境（LMICs）中实施低成本和易于获取的方法。LMICs中不可预测的停电、高温、高湿度以及消耗品的有限获取使得台式设备的应用变得困难[2]，这时手持和便携式设备将发挥关键作用。现场研究通常使用手持或便携式仪器来获取点光谱。没有现场研究探讨过在现场使用便携或手持成像仪进行假药分析。2.4. 手持和便携式设备手持和便携式设备进一步扩展了这一能力，允许在现场进行快速且低成本的分析，相比台式设备更具优势。这种方法不仅在LMICs中越来越受欢迎，在高资源医疗环境（HICs）中也是如此。该技术可用于医院的质量控制以及工业中的在线生产监控和原材料及最终产品的检测。手持和便携式设备有望提供与台式设备相似的结果。便携或手持设备的主要目的是允许在现场检查样品并快速做出决策。低成本的便携设备使得识别假药变得更加容易，有助于确保药品的安全性。一旦在现场确定样品为假药或不合格，应在测试中心使用台式设备进行确认性分析[15]。目前，NIR光谱是制药行业中过程分析技术（PAT）的首选技术。由于它是一种快速且非破坏性的技术，可以根据质量保证标准量化活性药物成分（API）的含量。拉曼光谱也提供了补充结果[34]。这两种光谱技术都适用于便携或手持设备。能够量化API或辅料的内容对于识别和确定样品是否不合格或假冒至关重要，尤其是在API浓度相对于其他原材料较低的情况下。NIR设备比拉曼光谱仪更简单且成本更低：拉曼设备需要相对复杂的光学系统和高强度照明，这可能会增加成本[17]。制造商对手持设备的持续开发为识别假药提供了更多可能性。目前许多手持或便携设备被应用于食品、植物、光学、皮肤和农业等领域的研究中。这些设备为重新利用其原始设计提供了机会。第3节概述了现有的研究和致力于通过振动光谱技术识别假药的研究小组，特别关注便携和手持设备的仪器。3. 文献计量学研究我们的文献计量学研究涵盖了两个不同的研究数据库——Scopus（48篇文章）[182]和Web of Science（111篇文章）[183]——关键词包括：假药、伪造药品、假冒药物、不合格药品等。首次使用这些关键词进行搜索后，我们通过添加NIR、高光谱和拉曼等词进行了进一步细化。第二次搜索使用了PAT关键词，并进一步细化为振动光谱。对于Scopus，关键词是假冒药品和NIR或假冒药品和拉曼。这两个关键词仅限于文章。主要目标是确定不合格和假药的现状，并研究振动光谱技术在假药识别中的普及情况。另一个关注点是化学成像（HSI和MSI）的应用、其重要性以及其在手持和便携设备中的缺乏实施。如文献计量学研究所示，研究人员最常用的是点光谱设备（图3），这既有其局限性也有其优势。点光谱需要较少的处理能力，但提供的信息较少。只提到了一种成像设备——CDx，这是一种由美国食品药品监督管理局（FDA）开发的基于LED的相机，可以在不同波长下捕捉图像，无需复杂的数据处理。该系统依赖于用户的操作或经验来区分样品图像，因此不太实用。这种设备将在后续讨论中进一步探讨。下载：下载高分辨率图像（304KB）下载：下载全尺寸图像图3. 2001年至2025年间发表的159篇文章的文献计量学热图，分为六个部分：假药、PAT、HSI、MSI、手持和便携。每个部分中的列代表每年振动光谱技术（MIR、NIR和拉曼）的发表频率。颜色强度独立表示每个部分的发表频率：白色（0篇文章），绿色（1篇文章），然后随着发表数量的增加逐渐加深粉色，达到该部分的最高值时变为红色。假药部分（蓝色）包含四列：第一列显示每年使用各种技术检索到的所有文章。PAT（紫色）、HSI（橙色）、MSI（灰色）、手持（青色）和便携（红色）部分分别对应于各自技术特定的子集。假药部分的第一个列显示每年检索到的论文总数，其余部分（包括HSI、MSI、手持和便携）反映了从这个主要数据集中提取的技术特定内容，这意味着文章可能出现在多个部分中。只有PAT部分是完全独立的[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]、[54]、[55]、[56]、[57]、[58]、[59]、[60]、[61]、[62]、[63]、[64]、[65]、[66]、[67]、[68]、[69]、[70]、[71]、[72]、[73]、[74]、[75]、[76]、[77]、[78]、[79]、[80]、[81]、[82]、[83]、[84]、[85]、[86]、[87]、[88]、[89]、[90]、[91]、[92]、[93]、[94]、[95]、[96]、[97]、[98]、[99]、[100]、[101]、[102]、[103]、[104]、[105]、[106]、[107]、[108]、[109]、[110]、[111]、[112]、[113]、[114]、[115]、[116]、[117]、[118]、[119]、[120]、[121]、[122]、[123]、[124]、[125]、[126]、[127]、[128]、[129]、[130]、[131]、[132]、[133]、[134]、[135]、[136]、[137]、[138]、[139]、[140]、[141]、[142]、[143]、[144]、[145]、[146]、[147]、[148]、[149]、[150]、[151]、[152]、[153]、[154]、[155]、[156]、[157]、[158]、[159]。（关于此图例中颜色的解释，请参阅本文的网页版本。）图3显示了与不合格和假药以及振动光谱相关的出版物汇编。该图的时间跨度为2001年至2025年，表明早期只有少数研究关注这些技术。关于PAT的研究（37篇文章）[175]、[184]、[185]、[186]、[187]、[188]、[189]、[190]、[191]、[192]、[193]、[194]、[195]、[196]、[197]、[198]、[199]、[200]、[201]、[202]、[203]、[204]、[205]、[206]、[207]、[208]、[209]、[210]、[211]、[212]、[213]、[214]、[215]、[216]、[217]、[218]、[219]、[220]在发表数量上保持稳定，而关于假药的研究在2011年后逐渐增加。2021年发表数量达到峰值，当时振动光谱研究主要集中在假药识别上。选择了几个子类别来展示分析方法的分布，特别关注使用NIR、MIR和拉曼光谱的便携和手持设备。人们对探索高光谱和多光谱技术的兴趣也在增加。这引发了一个问题：为什么这些方法没有像点光谱那样迅速发展，尽管它们提供了更多的信息。表1显示，大多数手持和便携设备仍然专注于点光谱。值得注意的是，只找到两篇关于MSI的论文。这两篇论文都评估了FDA开发的便携设备的可行性：CDx。该设备本应在2019年之前商业化，但由于没有更新或新的发表，因此无法找到相关资料[18]、[35]。关于台式成像设备，只有一项研究报告了MIR成像仪的使用[32]。MIR方法的缺乏可能与MIR在这种情况下提供的信息有限、穿透能力较低以及无法使用光纤有关[179]，并且MIR在固态样品制备过程中往往具有破坏性。此外，湿度通常是红外技术的实际挑战，尽管它对其他光谱方法（如拉曼）的影响较小[179]。倾向于使用点光谱可能归因于当前的数据处理限制：点光谱比光谱图像更容易处理。这突显了需要更快的计算工具和结构良好的数据库来支持化学成像在假药识别中的应用。化学成像通过捕捉样品的空间维度和体积信息提供了更好的描述。表1. 从文献计量学研究中获得的手持（H）、便携（P）和超紧凑型（U）设备的特征。该表格总结了每种设备的详细信息：包括所使用的振动光谱技术（MIR、NIR或拉曼）、光谱范围、用于样品测量的采集模式，以及大致的成本类别（数据来源于文献或供应商；已停产的设备用红色标记；仍在开发中的设备用蓝色标记）。最后一列列出了相关参考文献，显示了每种设备在检测伪劣药品方面的研究频率。

| 产品名称 | 类型 | 振动光谱技术 | 光谱范围 | 采集模式 | 成本 | 参考文献 |
|---------|-------|-----------|---------|-------|---------|
| TruScan? RM (Thermo Fisher Sci) | HRaman | 250–2875 cm?1 | 点击采样 | 约60,000美元 | [5], [6], [14], [28], [60], [67], [74], [81], [85], [93], [95], [100], [151] |
| SCiO (Consumer Physics) | HNIR反射 | 740–1070 nm | 样品架 | 3240美元 | [9], [15], [17], [34] |
| NIR-S-G1 (InnoSpectra) | HNIR反射 | 900–1700 nm | 光学窗口 | 1600美元 | [1], [8], [14], [15], [16], [28], [36], [50], [56], [60], [85], [109], [110] |
| NIR-M-T1 (InnoSpectra) | HNIR透射 | 900–1700 nm | 透射解决方案 | 约2000美元 | [50], [56], [158] |
| MiraM1 (Metrohm) | HRaman散射 | 400–2200 cm?1 | 附件和光圈 | 根据型号不同，价格在5000–7500美元之间 | [15], [80], [82] |
| MicroPHAZIR RX (Thermo Fisher Sci) | PNIR反射 | 1600–2400 nm | 样品架 | 52,250美元 | 已停产 | [14], [34], [36], [60], [61], [74], [85], [88], [132], [143] |
| 4500a FTIR (Agilent) | PFT-IR (MIR) | 4000–650 cm?1 | ATR | 34,724美元 | [14], [60], [85], [148] |
| Progeny (Rigaku) | HRaman | 250–2875 cm?1 | 点击采样 | 约67,449美元 | [5], [14], [27], [60], [62], [85] |
| CDx (FDA) | LED基础相机 | HFluorescence Absorbance Reflectance | UV–Vis-IRMSI | 255–1200 nm | 图像（库） | 仍在开发中（截至2019年） | 约1000美元 | [18], [35] |
| C13560 (Hamamatsu Photonics) | USERS Raman | 400–1850 cm?1 | 点击采样 | 约5000美元 | [49], [57] |
| MicroNIR Onsite-W (Viavi Solutions Inc.) | PNIR反射 | 950–1650 nm | 点击采样 | 未找到相关文献 | [143], [156] |
| NIRONE?传感器 (Spectral Engine) | PNIR反射 | 1.75–2.15 μm | 点击采样 | 约2000美元 | [37], [38] |
| Neospectra 2.5 (Sci-Ware systems) | PFT-NIR反射 | 1350–2550 nm | 点击采样 | 约2000美元 | [15], [60] |
| Inspector 500 (SciAps Inc.) | PRaman SWIR散射 | 150–2400 cm?1 | 点击采样 | 已停产 | [61], [90] |
| MS-720 (Alliance Technologies) | PUV–Vis-NIR | 350–1050 nm | 高光谱传感器 | 未找到相关文献 | [41] |
| NanoRAM (Metrohm) | HRaman | 176–2900 cm?1 | 点击采样 | 未找到相关文献 | [89], [94], [98], [159] |

**注：**
1. 光谱库仍在开发中。一些研究人员已经开始创建自己的数据库，以增强手持式和便携式设备的功能。
2. 文献表明，关于伪劣药品的研究主要集中在两种设备上：TruScan?和NIR-S-G1。
3. 商业设备通常会提供内置或独立的光谱库软件，但需要额外付费，这进一步增加了设备的成本。
4. 不同制造商使用不同的系统和数据格式，导致缺乏标准化和互操作性，从而影响了光谱数据的编译和共享。
5. 开发一个链接数据系统将是一个重大进步，因为这有助于跨不同仪器交叉参考结果，从而显著提高伪劣药品的检测能力，即使使用手持式和便携式设备也是如此。

**3.1 用于检测伪劣药品的手持式和便携式设备示例**
在完成文献计量学研究后，本节将重点介绍与手持式和便携式设备相关的研究。表1总结了这些研究中使用的设备、它们的特点及大致成本。图4提供了设备的简要描述，并附有图片以展示其尺寸。该表格旨在总结设备的功能以及研究人员选择这些设备的程度，并指出这些设备是否仍在使用。

**图4. 手持式和便携式设备的图片：**
a. TruScan? RM [221]
b. SCiO [222]
c. NIR-S-G1 [223]
d. NIR-M-T1 [224]
e. IDRaman Mini [225]
f. Mira M1 [226]
g. MicroPHAZIR RX [227]
h. 4500a FTIR [228]
i. Progeny [229]
j. CD3和CD3+ [231], [232]
k. C13560 [234]
l. MicroNIR Onsite-W [235]
m. NIRONE S2.0 [236]
n. Proxi-Scout? [237]
o. Inspector 500 [238]
p. MS-720 [238]
q. NanoRAM [239]

**设备简要描述及使用情况：**
- **TruScan? RM**（Thermo Fisher Scientific开发）：一种用于快速材料识别的手持式拉曼设备，适用于原材料和成品的检测。内置软件可创建多种材料的复杂模型。其轻便性和耐用性使其适用于伪劣药品的检测。一些研究人员将其用于识别假冒样品。在实验室实验中，该设备在检测伪造样品方面表现出良好效果，但在检测低浓度或不合格样品时效果不佳。由于TruScan? RM记录的是点光谱，一些作者建议使用HSI以提高检测污染物的灵敏度。
- **SCiO**（Consumer Physics开发）：一种用于现场或实验室化学分析的手持式NIR设备，配有样品架，需订阅其软件工具。该设备在检测伪劣药品方面取得了积极成果，准确率可达97%。用户需具备化学计量学专业知识才能有效使用。
- **NIR-S-G1**（InnoSpectra Corporation开发）：一种轻便的手持式NIR设备，适用于纺织品、药品和聚合物的分析。该设备在非洲和欧洲的多项研究中显示出快速区分真伪药品的能力，尤其是在结合化学计量模型和维护良好的光谱库时。
- **NIR-M-T1**（InnoSpectra Corporation开发）：一种紧凑型透射NIR光谱仪，主要用于液体（如油、饮料和燃料）的分析。该设备已在喀麦隆用于检测溶液中的伪劣抗生素。研究显示其在适当预处理后能高效识别API，并区分不同品牌。
- **MicroPHAZIR RX**（Thermo Fisher Scientific开发）：一种手持式NIR设备，适用于药品原材料的识别。
- **4500a FTIR**（Agilent开发）：一种便携式FTIR光谱仪，适用于现场化学识别。
- **Progeny**（Rigaku开发）：一种手持式拉曼光谱仪，旨在最小化荧光干扰并获取可靠的光谱数据。
- **CDx**（FDA开发）：一种基于LED的相机，用于检测伪劣药品。
- **NIRONE?传感器**（Spectral Engine开发）：一种用于检测伪劣药品的PNIR反射设备。
- **MicroNIR Onsite-W**（Viavi Solutions Inc.开发）：一种手持式NIR设备。
- **MS-720**（Alliance Technologies开发）：一种高光谱传感器。

**结论：**
这些设备在检测伪劣药品方面展现出巨大潜力，但受限于成本、软件兼容性和操作复杂性。持续更新的光谱库、对辅料变异性的关注以及化学计量学或机器学习的整合对于提高检测准确性至关重要。CD5型号是最新版本，自2019年后没有关于这一代产品的报告或出版物。C13560（图4k）是由Hamamatsu Photonics公司开发的一种超紧凑型拉曼设备[234]，专为快速筛查应用设计。该设备能够对固体或液体形式的生物或化学化合物中的污染物进行基本化学鉴定。Sanada等人探索了其用于检测假冒勃起功能障碍药物的应用[57]。C13560能够区分Cialis?和Levitra?药片的真假样品。然而，对于Viagra?，该设备对真假样品产生的光谱相似，限制了其区分能力。C13560在低成本筛查方面显示出潜力，但其性能很大程度上取决于药片成分的变异性以及假冒样品中辅料的相似性[49]。截至2024年，C13560已不再生产，但类似产品（如C15471）仍可在Hamamatsu Photonics的网页上找到。

MicroNIR Onsite-W（图4l）是由Viavi Solutions Inc.公司开发的一种手持式近红外光谱仪[235]。该设备适用于现场材料的快速分析。其软件支持一键采集、模型开发（PLS、PCA、SVM）和实时预测功能。MicroNIR可用于药品筛查、法医鉴定、农业以及安全（包括毒品和爆炸物）领域。Rais等人通过将其与基于云的机器学习结合进行了研究[156]。该设备能够有效区分真品和假冒样品，并且与色谱参考方法相比，能够准确预测样品成分。作者认为需要进一步的研究和更多样本来验证其作为一线筛查方法的能力[156]。

NIRONE?传感器（图4m）是由Spectral Engine公司开发的一种便携式近红外光谱仪[236]。根据待分析样品的范围和类型，该设备有四种不同配置：S1.7适用于植物、动物饲料和种子；S2.0适用于纺织品、塑料和香料；S2.2适用于水分和土壤；S2.5仅适用于土壤。Hattori等人使用内部光谱库和机器学习技术评估了该设备在识别假冒药品方面的效果[38]。其中S2.0模型被认定为最适合识别假冒阿莫西林药品的模型[38]。后续研究专门针对S2.0模型进行了优化，以改进识别不合格药品的流程[37]。“异构设备方法”在分类真品、不合格品和假冒品方面取得了良好效果。该方法利用参考库和机器学习来训练模型，为现场识别假冒药品提供了有趣的方法。不过，仍需要专家来选择光谱范围、操作和处理收集的数据。

Neospectra 2.5（图4n）是由Sci-Ware Systems公司开发的一种坚固的手持式近红外分析仪。Sci-Ware后来被BUCHI收购，并将该设备更名为Proxi-Scout?[237]。该设备适用于从农业到食品生产（例如谷物、面粉、食用油、乳制品、肉类、草药、香料、咖啡、茶叶、水果、蔬菜和饲料）等材料的分析。该设备可以正确识别API含量为0%的样品和真品样品，但对不合格样品的灵敏度较低。要充分利用该设备，需要建立庞大的参考库，而这需要大量时间[15]、[60]。

Inspector 500（图4o）是由SciAps Inc.公司开发的一种便携式拉曼光谱仪。该设备已不在该公司产品目录中，也没有类似产品可供选择。Zhu等人使用该设备测试了假冒和真品勃起功能障碍药物的区别[61]。该设备成功区分了假冒药片和真品药片。作者提到需要扩展研究范围以涵盖更多样品[61]，但在文献中未发现关于该设备其他用途的记载。

MS-720（图4p）是由Alliance Technologies公司开发的一种便携式近红外光谱仪[238]。MS-720主要用于地质特征、植被、海洋学和遥感等领域的数据采集。Shinde等人使用该设备识别假冒和真品样品，准确率达到90%[41]。尽管研究未使用不合格样品来测试设备性能，但强调了拥有光谱数据库对于识别假冒样品的重要性[41]。

NanoRAM（图4q）是B&W Tek公司开发的一种手持式拉曼光谱仪。NanoRAM后来被Metrohm收购[239]。该设备用于识别和验证原材料（包括活性药物成分API、辅料和中间体）。文献中提到不同版本的NanoRAM已被用于识别假冒药品。该设备在快速识别假冒和真品样品方面具有潜力，但在区分不合格样品方面存在不足。此外，设备成本较高，不利于在低收入和中等收入国家（LMICs）的应用。为了获得准确的预测结果，需要建立参考光谱数据库来优化设备性能并避免误分类。强大的数据库不仅有助于识别假冒样品，还能识别不合格样品。

从这些研究中可以看出，研究人员如何测试这些设备以及所使用的样品类型，从而了解它们的能力，以及原本为其他应用设计的仪器如何被重新用于识别假冒药品。然而，大多数设备仍需要专家处理数据或购买公司的授权软件才能充分发挥其功能，这限制了其在LMICs中的应用潜力。Zambrzycki等人评估了表1中提到的六种设备，讨论了各自的局限性和优势[60]。这项工作还探讨了设备成本以及相关额外费用（如消耗品、计算机等）的问题。此外，大多数设备无法检测不合格样品，这也是一个挑战。创建参考光谱库/数据库可以提高设备性能。在实验室中为小规模研究建立此类系统相对容易，但扩大规模则较为复杂。将人工智能或机器学习算法应用于数据训练是一个有趣的方向，一些作者已经取得了积极成果。

3.2 化学成像
3.2.1 高光谱成像
图3中的热图显示，没有光谱成像仪用于现场研究，因为没有设备能够进行成像，大多数设备仅处理点光谱数据。在第2.3节中，我们讨论了高光谱成像（HSI）在药物分析中的优势。HSI不仅提供更多的光谱信息，还能帮助我们了解药片的体积和尺寸。多篇文献讨论了HSI在台式设备中的实验室应用[6]、[24]、[29]、[31]、[33]、[40]、[71]、[75]、[79]、[80]、[104]、[116]、[125]、[127]、[137]、[175]、[240]、[241]、[242]、[243]、[244]。尽管这些研究表明了该技术与化学计量学工具或机器学习算法结合的应用效果，但这些设备仍然价格昂贵。高光谱图像的数据处理耗时较长。解决这一问题的方法是使用多光谱设备。多光谱成像（MSI）有助于减少数据量，允许选择特定的光谱区域。也有研究在台式设备中应用了这种技术[245]、[246]、[247]，展示了其能力。

3.2.2 多光谱设备
本节将介绍低成本的多光谱便携设备。这些设备的初衷并非用于识别假冒药品，但由于其体积小巧，能够进行快速分析。表2列出了几种低成本MSI设备。与表1中的设备相比，价格存在显著差异，这引发了人们用它们来识别假冒药品的兴趣（便携式MSI的价格范围为500至1000美元）。Ma等人描述了多光谱技术在眼科中的应用及其成像能力，与传统方法相比具有优势[248]。Shrestha等人[249]和Bernat等人[250]解释了MSI的工作原理及其在快速图像分析中的应用。

表2. 低成本多光谱设备示例（P表示便携式设备），包括它们的光谱范围、应用领域、可用时的大致成本及相应参考文献：
| 设备 | 光谱范围 | 应用领域 | 成本 | 参考文献 |
|-----------------|-------------------|-----------------|-----------------|-----------------|
| Bolton, 2018 | PMSI | Vis-NIR (395–940 nm) | 约1000美元 | [251] |
| Bandara, 2020 | MSI | Vis-NIR (405–950 nm) | 约1000美元 | [252] |
| HYPERCam v1.0 | PMSI | UV–Vis-NIR (370–1050 nm) | 未指定 | [253] |
| Akkoyun, 2022 | 多光谱传感器 | Vis-NIR (300–1050 nm) | 约390美元 | [254] |
| Plant-O-Meter | PMSI | Vis-NIR (465–850 nm) | 低于500美元 | [255] |

图5展示了多光谱设备的图像，以便更清楚地了解它们的尺寸、功能及研发程度。以下是简要描述：
- Bolton等人开发的便携式低成本MSI设备（图5a），包含13个LED（可见光10个，近红外3个），配备单色相机和控制器。
- Bandara等人开发的低成本MSI设备（图5b），用于检测姜黄粉中的掺杂物，包含9个LED（可见光6个，近红外3个），通过计算机控制。
- Hernandez-Jayo等人开发的HYPERCam v1.0（图5c），具有用户友好的软件界面（HYPER-Tools），覆盖更宽的光谱范围（超过1000 nm），适用于食品分析。
- Akkoyun等人开发的低成本MSI设备（图5d），采用旋转滤光片技术，适用于植物叶片表面测量。
- Kitic等人开发的Plant-O-Meter（图5e），便携式低成本设备，基于Android应用和云处理，具有直观的软件生态系统。

这些设备在实验室中可用于小规模研究，但扩展到大规模应用较为复杂。将人工智能或机器学习算法应用于数据训练是一个有前景的方向，一些作者已经取得了积极成果。这些结果表明，Plant-O-Meter 提供了准确、易于使用且价格合理的近距传感技术，适用于植物胁迫监测和精准农业应用，特别是对于中小型农场，其效果与其他设备相当 [255]。从这些研究中可以看出，原本为其他目的设计的 MSI 设备可以重新用于识别假冒药品。然而，图像处理仍然需要较高的计算能力，并且必须考虑从样品到药片之间在不同楼层、植物等之间的尺寸转换问题，这引入了在测试过程中需要解决的额外挑战。尽管这些多光谱设备的成本相对较低，但还需要进一步评估其实际适用性和在现场识别假冒药品方面的可靠性。

4. 化学计量学
化学计量学的进步是振动光谱技术持续发展的关键部分。化学计量学通过使用数学和统计方法帮助研究人员提取有意义的化学信息。主要目标是找到能够描述定量或/和定性特征的信息。我们希望描述的信息类型以及用于运行的计算资源会根据具体情况而有所不同 [256]。预处理是在应用多元分析之前的一个步骤，有助于获得最佳结果。原始光谱通常包含重叠的带状信号、散射、大气和散射噪声、荧光或仪器变异性，这使得直接解释变得困难 [29]，[187]。常见的预处理技术包括使用导数、均值中心化、缩放和标准正态变量校正，通常结合 Savitzky-Golay 方法来最小化基线效应并增强光谱特征 [26]，[34]。经过预处理后，数据通常通过多元统计方法（监督或非监督）进行分析。非监督方法仅使用光谱数据，完全依赖于测量结果而不涉及系统状态的信息。其目的是更好地理解光谱数据的结构（例如主成分分析 PCA）[256]，[257]。另一方面，监督方法利用光谱数据以及至少一种定量或定性信息，提供关于系统状态的详细信息。目标是建立一个可以根据测量结果预测系统状态的模型。为此，需要一个初始训练数据集，然后将该模型应用于第二个数据集或测试集中的新样本进行预测（例如偏最小二乘法 PLS 回归）[15]，[29]，[187]，[256]，[257]。诸如软独立类比建模（SIMCA）、偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和支持向量机（SVM）等方法常用于区分真药和假药 [23]，[34]。一些基于相关性的简单方法，包括 Hit Quality Index (HQI)，也被嵌入到多种手持和便携设备中，以实现快速的现场验证 [28]。近年来，机器学习（ML）算法如随机森林（RF）、K-最近邻（KNN）和人工神经网络（ANN）被越来越多地用于提高振动光谱模型的鲁棒性和预测能力 [15]，[46]。计算能力的提升，加上改进的预处理和多元方法，有助于提高模型在不同仪器上的适用性 [108]。

5. 结论
在这篇综述中，我们介绍了关于假冒药品的现状及其对低收入和中等收入国家（LMICs）的主要影响，这些国家中假冒药品的高流行率阻碍了许多致命疾病的适当治疗。关于假冒药品的现状主要汇总到了 2017 年，大多数研究都涵盖了目标药物、供应链和主要受影响的地理区域。需要一份最新的报告来了解这一问题的演变情况。虽然众所周知，流通中的假冒药品比例每年都在增加，但更新信息仍然很重要。在文献计量学研究中，我们重点介绍了几个致力于检测假冒药品系统的研究和研究小组。我们关注了振动光谱技术（红外和拉曼光谱），因为它具有许多优势——非破坏性分析、快速测量和最小的样品准备要求——并且还可以适应于紧凑型手持或便携设备。第 3.1 节介绍了几种手持和便携式振动光谱设备，展示了它们在识别假冒、不合格和真品样品中的应用、技术、成本以及相关研究。大多数设备都取得了积极的结果，表明使用便携式和手持式振动光谱设备在识别假冒药品方面具有潜力。然而，高昂的成本、复杂的数据处理过程或识别不合格样品时的低性能使得大多数设备难以在低收入和中等收入国家得到广泛应用。这些设备大多仍处于研究阶段，没有一种设备被完全集成用于海关或边境控制点。我们强调，化学成像（高光谱和多光谱）的使用可以克服表 1 中列出的一些设备局限性。已经研究了使用高光谱成像来识别假冒药品的方法，但大多数台式、手持或便携式高光谱成像设备仍然价格昂贵。因此，多光谱成像是一个有前景的解决方案，因为它可以在捕获光谱和空间信息的同时减少数据量和处理时间。表 2 总结了当前经济实惠的多光谱成像设备的发展情况。大多数这类设备的成本低于表 1 中提到的一些手持和便携设备，适用于点光谱记录。这表明有可能开发出经济实惠的基于成像的系统。尽管表 2 中的设备并非专门为药物分析而设计，但正如表 1 中的设备所示，它们中的大多数都能够很好地完成假冒药品的识别任务。最后，无论是用于点光谱还是成像的便携式或手持设备的实施，开发强大的光谱数据库（库）都是必不可少的。文献表明，使用光谱库可以显著提高这些设备的识别效果。库可以帮助识别样品并避免误分类。然而，库的开发和持续更新仍然是复杂但重要的任务。