从化学设计到生物学洞察：一种评估3,4-二甲氧基苄基-1,3,4-噁二唑丙酰胺作为高效15-脂氧合酶抑制剂的方法——同时将细胞毒性降到最低

《ChemistrySelect》：From Chemical Design to Biological Insight: A Minimal Approach to Evaluate 3,4-Dimethoxybenzyl-1,3,4-oxadiazole Propanamides as Potent 15-Lipoxygenase Inhibitors with Minimal Cytotoxic Impact

针对15-脂氧合酶（15-LOX）的抑制剂设计，合成了1,3,4-氧代二唑丙酰胺类衍生物（7a-o），其中7e、7k、7i和7a的IC50值分别为3.45至4.83 μM，接近标准药物baicalein和quercetin。所有化合物对血单核细胞毒性低（>75%存活率），符合药物likeness规则。结构-活性关系表明取代基的位置、种类和数量显著影响抑制活性，分子对接显示7e和7c与酶复合物的结合能分别为-9.1和-8.3 kcal/mol，DFT计算验证了体外活性。该研究为抗炎药物开发提供了新候选物，并持续推进衍生物合成。

　　

摘要

在我们持续寻找15-脂氧合酶（15-LOX）抑制剂作为抗炎药物的过程中，我们设计、合成并表征了一系列新的N-烷基/芳基/芳烷基类似物（7a-o系列），这些类似物是基于3,4-二甲氧基苯乙酸（1）制备的5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑丙酰胺衍生物。这些类似物被用于筛选其对大豆15-LOX酶的抑制作用。实验数据显示，所有化合物的IC50值介于3.45 ± 0.27 μM到28.34 ± 0.85 μM之间。其中，化合物7e、7k、7i和7a的抑制效果尤为显著，其IC50值分别为3.45 ± 0.27 μM至4.83 ± 0.39 μM，而对照药物白藜芦醇（IC50为2.24 ± 0.13 μM）和槲皮素（IC50为4.86 ± 0.14 μM）的抑制效果相对较弱。其他类似物7j、7h、7g、7f、7n、7m和7o的IC50值也介于5.21 ± 0.15 μM至9.37 ± 0.52 μM之间。MTT实验表明，在0.25 μM的测试浓度下，所有类似物对血液单核细胞（MNCs）均无毒性，细胞存活率均超过75%。药代动力学分析显示这些化合物具有良好的药物特性，且符合“五法则”（即药物代谢规律）。结构-活性关系分析表明，骨架上的取代基的位置、类型和数量对目标酶的抑制效果有显著影响。分子对接研究证实，配体-受体复合物的形成通过氢键和疏水相互作用得以稳定。化合物7e和7c与酶的结合自由能分别为-9.1 kcal/mol和-8.3 kcal/mol。对接研究和密度泛函理论（DFT）计算结果进一步支持了实验发现。综上所述，7e、7k、7i和7a衍生物是寻找针对15-LOX酶的抗炎药物的候选化合物。我们正在继续合成更多类似物。

图形摘要

鉴于噁二唑类化合物出色的生物活性，我们使用简单且廉价的起始材料合成了一系列含有1,3,4-噁二唑环的类似物（7a-o系列）。通过FTIR、NMR、EI-MS和HR-EI-MS等技术对这些类似物进行了表征。同时进行了体外（15-脂氧合酶抑制作用和细胞毒性测试）和计算机模拟（in silico）研究，结果证实了本研究工作的有效性。

利益冲突

作者之间不存在利益冲突。