通过共溅射技术制备的基于ScTiO3薄膜的EIS（电化学阻抗谱）阵列在pH值检测和心力衰竭生物标志物监测方面的传感性能

《Talanta》：Sensing performance of ScTiO3 film-based EIS arrays through co-sputtering for pH sensing and heart failure biomarker monitoring

　　

潘同明|郭佳瑜|何志龙|庞世同

台湾省桃园市33302，长庚大学电子工程系

摘要

在本研究中，我们采用共溅射技术在p型硅（Si）基底上制备了ScTiO₃传感薄膜阵列，并将其集成到电解质-绝缘体-半导体（EIS）平台上，用于pH值检测以及N端前B型利钠肽（NT-proBNP）的检测。NT-proBNP是诊断心力衰竭（HF）的重要生物标志物。为了评估其结构、界面和传感特性，我们对薄膜在600至800°C的温度范围内进行了快速热退火（RTA）处理。通过X射线衍射、X射线光电子能谱、俄歇电子能谱、透射电子显微镜和原子力显微镜等手段对材料进行了全面分析，发现ScTiO₃薄膜的微观结构演变与其传感性能之间存在密切关联。在700°C下退火的薄膜表现出优异的传感性能，其灵敏度最高（65.07 mV/pH），同时具有较低的漂移率（0.26 mV/h）和较小的滞后现象（1.2 mV）。为实现特异性NT-proBNP检测，我们首先用APTES对ScTiO₃表面进行功能化处理，然后将其与EDC/NHS活化的抗体结合，从而实现了精确的抗原-抗体相互作用。基于ScTiO₃的EIS生物传感器在10^-4至10⁶ pg/mL的宽动态检测范围内表现出高达10.84 mV/pC_NT-proBNP的灵敏度。综上所述，ScTiO₃传感薄膜阵列在高性能pH监测和先进生物医学诊断领域具有巨大潜力，尤其是在心力衰竭检测中具有高度敏感性和准确性。

引言

心力衰竭（HF）是一种临床综合征，其特征是心脏无法泵送足够的血液以满足身体的代谢需求或适当处理全身静脉回流。常见症状如疲劳、呼吸困难、水肿和心悸等往往缺乏特异性，可能与其他疾病（尤其是老年人的呼吸道感染）相似[1]。这种症状的重叠使得诊断、预后和治疗变得复杂，可能导致不良后果。尽管心电图（ECG）被广泛使用，但它通常缺乏检测HF特异性异常或早期迹象的能力[2]。为了解决这些问题，最近的研究集中在通过监测血液中的心脏生物标志物来进行分子诊断。前B型利钠肽（proBNP）在心肌细胞受到牵拉时释放，会迅速分解为两个片段：具有生物活性的32个氨基酸的BNP和无活性的76个氨基酸的N端proBNP（NT-proBNP）。与BNP相比，NT-proBNP在血液中的半衰期更长，稳定性更高[3]。这两种生物标志物均由心脏心室在容量超负荷时分泌，常用于HF的诊断、预后评估和治疗反应监测。尽管BNP和NT-proBNP经常被互换使用，但很少有研究直接比较它们在慢性HF中的表现，包括它们的相对浓度等基本差异。

目前测量血液中NT-proBNP的方法包括表面等离子体共振[4]、化学发光[5]和放射免疫测定[6]，这些方法复杂、耗时且需要昂贵的实验室设备。微型化的便携式电子系统可以实现快速生物传感[7]，基于场效应晶体管（FET）的生物传感器则提供低成本、高速度和高灵敏度的免疫测定[8][9]，适用于即时诊断和家庭检测。然而，在高盐含量的水样中，FET传感器会受到电荷屏蔽[10][11]的影响，需要稀释、脱盐和过滤等预处理步骤，这增加了复杂性并限制了体外诊断（IVD）的应用。

离子选择性场效应晶体管（ISFET）由Bergveld在20世纪70年代首次提出[12]，作为一种坚固的微型替代品，可用于检测pH值和K⁺、Na⁺、Ca²⁺、Cl^-等离子。其优点包括小传感面积、耐用性、高灵敏度、低输出阻抗、快速响应、所需样本量少以及适合芯片集成[13]，使得ISFET成为现代化学和生物传感技术的基础组件。已探索多种绝缘材料（如TiO₂[14]、WO₃[15]、SnO₂[16]）来赋予这些设备pH敏感性。尽管这些材料可以对氢离子浓度的变化产生可测量的响应，但其性能常受到长期信号漂移和重复测量时明显滞后现象的阻碍。这些问题不仅降低了测量精度，也限制了它们在高性能、长期稳定pH传感应用中的适用性。pH-ISFET技术的进步在很大程度上依赖于开发具有高pH敏感性和优异长期稳定性的绝缘材料——具体表现为极低的漂移和抑制的滞后效应。在高κ介电常数材料（如HfO₂、ZrO₂、Y₂O₃、Tm₂O₃、Sc₂O₃[17][18][19][20][21]）方面取得了显著进展，这些材料因其良好的电学性质、化学稳定性和与微制造工艺的兼容性而受到关注。这些特性使它们成为电解质-绝缘体-半导体（EIS）设备中理想的pH敏感膜材料，能够实现可靠和准确的pH检测。Sc₂O₃是一种多功能材料，因其出色的物理化学性质（如高耐热性和显著的折射率[22][23][24][25]）而备受青睐。这些特性结合其优异的光学透明度，使其适用于纯薄膜和掺杂薄膜结构。然而，在基于EIS的pH和NT-proBNP检测领域，对ScTiO₃传感薄膜阵列的研究相对较少。

在本研究中，我们通过共溅射技术在p型Si基底上制备了ScTiO₃薄膜阵列，并将其作为EIS pH传感器的传感层。系统研究了快速热退火（RTA）对ScTiO₃薄膜结构特性和传感性能的影响，评估了pH值在2至12范围内的灵敏度。通过全面的材料分析和设备测试，进一步利用ScTiO₃薄膜的独特性质实现了NT-proBNP的快速、无标记检测。这是通过使用N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide（EDC）/N-hydroxysuccinimide（NHS）活化方法将抗体固定在3-aminopropyltriethoxysilane（APTES）功能化的ScTiO₃表面上实现的，从而实现了特定的抗原-抗体相互作用。结合低成本制造和可扩展性，这些结果展示了该薄膜在先进智能生物传感器和一次性即时诊断（POC）应用中的潜力。

章节摘录

实验部分

我们在4英寸p型（100）Si晶圆上制备了包含ScTiO₃传感薄膜阵列的EIS结构。沉积前，晶圆经过标准RCA清洗并浸入1%的氢氟酸（HF）中以去除自然氧化层。随后在N₂气体中通过共溅射沉积了约16纳米厚的ScTiO₃薄膜。样品在O₂环境中于600、700和800°C下进行RTA退火30秒以形成ScTiO₃。接着在薄膜上热蒸发了一层400纳米厚的Al薄膜

A. ScTiO₃传感薄膜的结构特性

XRD是用于薄膜结构表征的最常用技术之一。图2展示了沉积态薄膜和不同温度下退火后的XRD图谱，表明晶体结构明显依赖于退火温度。所有图谱都与bixbyite型立方Sc₂O₃（PDF-010-84-1880）和TiO₂（PDF-00-048-1278）一致。在沉积态薄膜中，观察到Sc₂O₃（600）峰和相对较弱的（444）峰

结论

系统评估了RTA对沉积在p型Si基底上的共溅射ScTiO₃薄膜的结构特性和传感性能的影响，用于EIS基pH值检测和NT-proBNP检测。XRD结果显示，随着退火温度的升高，Sc₂O₃（433）和TiO₂（211）峰的强度增强，Sc₂O₃（600）取向变得占主导。原子力显微镜（AFM）显示，随着RTA温度从600°C升至800°C，表面粗糙度从0.186纳米增加到1.25纳米。

CRediT作者贡献声明

潘同明：撰写、审稿与编辑、验证、研究、数据分析、概念构思。郭佳瑜：验证、方法学、数据分析、数据管理。何志龙：方法学、研究、概念构思。庞世同：数据可视化、数据管理

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者衷心感谢国立清华大学TEM设施的工作人员在整个表征过程中提供的宝贵技术支持和专业指导，同时也感谢国立阳明交通大学XRD和XPS设施的人员在结构和成分分析方面给予的全力协助。此外，作者还